药物的杂质检查-全面（课堂PPT）

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1、1,第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法,2,一、药物的纯度,指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,3-1 药物的杂质与限量,3,是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质.,2.药物的杂质,为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.,4,1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质,5,纯度：药

2、物的纯净程度。,杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响药物纯度的主要因素 。,药物的纯度检查也可称为杂质检查。,需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。,6,药物纯度与化学试剂纯度：,药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。 化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。,7,（一）生产过程中引入,二、药物杂质的来源,（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、 副产

3、物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。,8,例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,9,例：盐酸普鲁卡因注射液的制备,10,（二）贮藏过程中引入,（1）保管不善或贮存时间过长 （2）包装不当,11,例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物） 药典规定：启封后24小时内使用,12,96：131在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成

4、 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,13,三、药物杂质的分类,按来源分为：,检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。,检查方法收载在ChP的附录中。,特殊杂质：,一般杂质：,在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。,在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。,14,按毒性分为：,本身一般无害，但其含量多少可反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理。 如：氯化物、硫酸盐等。,对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制，以保证用药安全。 如：重

5、金属、砷盐、氰化物、氟化物等。,15,按化学类别和特性分为：,16,（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为4060%，A晶型的驱虫率小于20%。,无效或低效杂质,17,按结构可分为2类,无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属.,有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.,18,按性质可分为3类,信号杂

6、质 指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等.,有害杂质 对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.,19,无效或低效杂质,a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高.,20,c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A

7、晶型的驱虫 率小于20%. 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响. 控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研究中日益受到重视,21,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。,22,99x：85中国药典中规定的一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查,23,限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）,四、杂质的限量,杂质限量：药物

8、中所含杂质的最大允许量。,24,对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。,25,灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。,例：乳酸中枸橼酸的检查,26,比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，不得更大。,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,27,限量计算公式,注意: 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm,28,29,30,一、杂质的研究规范,（一）有机杂质在药

9、品质量标准中的项目名称,1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸 2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质 3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率,3-2 杂质的检查方法,31,（二）杂质检查项目的确定,（三）杂质限量的确定,在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行 性、批与批之间的正常波动、药品本身的稳定性。,根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物 单一对映体药物：检查其它对映体 消旋体药物：旋光度检查,32,杂质检查方法包括化学

10、法、光谱法、色谱法等。 有机杂质多采用色谱法，特别是HPLC。 检查方法要求专属、灵敏，应验证方法的专属性。 分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的要求。,（四）杂质检查方法的选择与验证,33,二、杂质的常用检查方法,显色反应检查法 沉淀反应检查法 生成气体的检查法 滴定法,（一）化学方法,34,显色（比色法检查）,如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的检查,显色反应检查法,35,如：盐酸肼屈嗪中游离肼的检查,沉淀反应检查法,比浊法或重量法检查,36,如：硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查,滴定法,37,（二）色谱方法,薄层色谱法 高效液相色谱法 气相色谱法 毛细管电泳法,难以采用化学法、光谱法对

11、杂质进行检查时，多 采用色谱法。 色谱法是检查药物中有关物质的首选方法。,38,1.薄层色谱法,（1）杂质对照品法：适用于杂质已知并有杂质对照品的情况。,方法：根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试品溶液除主斑点外的其它斑点与 相应杂质对照品溶液的主斑点比较。 示例3-8,39,（2）供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构未知或无杂质对照品的情况，且杂质斑点颜色与主成分斑点颜色应相同或相近。,方法：先配制一定浓度的供试品溶液，然后按限量要求将其稀释至一定浓度作为对照溶液，将两溶液分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试

12、品溶液的杂质斑点与自身稀释对照溶液的主斑点比较。 示例3-11,40,（3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法： 适用于药物中存在多个杂质的情况。 有对照品的杂质：杂质对照品法检查； 未知杂质或没有对照品的杂质：供试品溶液自身 稀释对照法检查。,41,（4）对照药物法：适用于无合适的杂质对照品，或杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限量的情况。,方法： 选用与供试品相同的药物作为对照。对照药物中所含待检杂质应符合限量要求，稳定性好。,42,2.高效液相色谱法,使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用同一色谱条件进行杂质检查。,采用此法检查杂质时，ChP规定应进行色谱系统适用性试验

13、，以保证仪器系统达到杂质检查要求。,43,（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制的情况。,44,（2）加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂质的控制。杂质的校正因子（f）和相对保留时间收载在ChP各品种的质量标准中。,45,（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品，且杂质结构与主成分相似的情况。,46,（4）面积归一化法：适用于供试品中结构相似、相对含量较高，且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。,杂质限量（%）=A杂/A总100% A总=A杂1A杂2A主,47,3.气相色谱法,4.毛细管电泳法,48,利用药物与杂质对光选择吸收性质的差异进

14、行 检查。,（三）光谱方法,1.紫外-可见分光光度法,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,方法：规定杂质最大吸收波长（药物在此无吸收）处的吸光度；利用杂质的呈色反应对其进行定量测定。,49,2.红外分光光度法,主要用于药物中无效或低效晶型的检查。,例：甲苯达唑中A晶型的检查,晶型 640cm-1 662cm-1 A型（无效） 强 弱 C型 弱 强,方法：比较供试品溶液与含一定量A晶型的对照品溶液在两波数处的吸光度比值。,50,3.原子吸收分光光度法,主要用于药物中金属杂质的检查。 方法：标准加入法,51,（四）其它方法,1.热分析法,热重分析（TGA）：利用热天平在程序控制温度下，测量物质的质量随温

15、度的变化关系。,用于药物中结晶水和吸附水的区分，以及干燥失重测定。,52,草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线,53,差热分析（DTA）：在程序控制温度下，测量样品与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差T 随温度的变化关系。,根据峰的个数、形状和位置进行药物鉴别、晶型鉴别、纯度检查、熔点及水分等的测定。,54,（3）pH测定法：用电位法测定供试液的pH，衡量其 酸碱性杂质是否符合限量规定。,2.酸碱度检查法,利用药物与杂质酸碱性的差异进行检查。,（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用规定浓度的 酸或碱滴定液滴定供试液中的碱性或酸性杂质， 以消耗酸或碱滴定液的体积作为

16、限度指标。,（2）指示剂法：将一定量指示液的变色pH范围作为 供试液中酸碱性杂质的限度指标。,55,3.物理性状检查法,1.臭味和挥发性差异 2.颜色的差异 3.溶解行为的差异 4.旋光性质的差异,例：ChP对硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 供试品水溶液（50mg/mL）的旋光度不得过-0.4,56,一、氯化物检查法,3-3 一般杂质的检查方法,57,暗处放置5min (避免AgCl分解),操作方法：,58,供试液有色，采用内消色法处理,无氯化物杂质，与供试溶液颜色相同,讨论:,59,二、硫酸盐检查法,介质：稀HCl (2ml/50ml溶液) 反应试剂：25% BaCl2溶液 对照溶液：标准K2SO4溶液 (100g SO42-/ml),60,三、铁盐检查法,硫氰酸铁法（ChP 和USP采用）,介质：稀HCl (4ml/50ml溶液) 氧化剂：过硫酸铵 (NH4)2S2O8) 反应试剂：3