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1、目 录 一、摘要1 （一）中文摘要1 （二）英文摘要3 二、文献综述6 （一）综述6 （二）参考文献13 三、正文16 （一）前言16 （二）材料和方法16 （三）结果18 （四）讨论22 （五）结论28 （六）参考文献29 1老年中晚期非小细胞肺癌 化疗与华蟾素治疗的对比研究 硕士生姓名：朱 琳 指 导 教 师：崔晓楠 教授 专 业 名 称：肿瘤学 摘 要 目的：肺癌是恶性肿瘤的主要死亡原因，在我国肺癌发病率及死亡率均成上升趋势，其中 80%是非小细胞肺癌。大多数非小细胞肺癌患者发现时多属晚期，失去手术治疗的机会，在晚期非小细胞肺癌的全身治疗中化疗起到了重要的作用。然而非小细胞肺癌对化疗并不
2、十分敏感，使得老年晚期非小细胞肺癌患者从目前的化学治疗中获益率较低，甚至是靶向治疗药物，也不能改变现状。华蟾素是一种毒副反应轻微的抗肿瘤中药，能够有效的抑制肿瘤细胞的生长，已被广泛的应用于临床。本文以老年、期非小细胞肺癌作为研究对象，通过化疗与华蟾素治疗的对比，观察中位生存期，生存质量，化疗毒副反应等指标，为中晚期老年非小细胞肺癌提供有效的治疗方案。 方法：前瞻性分析 2006 年 8 月-2008 年 3 月间大连医科大学附属第一医院肿瘤科、期老年非小细胞肺癌患者 60 例，进行随机分组，华蟾素组 30 例，化疗组 30 例。华蟾素组，华蟾素注射液 20 ml 加入 5 % GS/NS 50
3、0 ml 静脉滴注，每日 1 次，连续 4 周为 1 疗程，用药期间停用其它中药及免疫制剂。化疗组，可按患者情况选用第三代化疗药物加含铂方案(NVBTXLGEM+DDPCBP 方案)。观察指标是中位生存期，生存质量，肿瘤缓解和稳定率，治疗的毒副反应及经济因素。在 2 个周期后评价治疗后实体肿瘤的变化。随访时间一年。 结果：1.中位生存期：华蟾素组 335 天，化疗组 280 天，显示华蟾素组中位生存期比化疗组长；半年生存率分别为 75.65%，56.83%，一年生存率分别为 34.73%，28.24%，统计学无显著差异（P0.05） 。2.二组肿瘤缓解率比较，华蟾素组总缓解率(CR+PR)为
4、10%，化疗组 23.3%，统计学无显著性差异（P0.05） ；两组肿瘤稳定率 (CR+PR+NC)分别为 63.3%，73.3%，差异无统计学意义（ P0.05） 。 3.在生存质量改善方面，华蟾素组生活质量改善率是 63.3%，化疗组是 30%，二组治疗后生存质量改善 率比较，华蟾素组优于化疗组(P0.05). 2.Tumor response rate(CR+PR) of the cinobufotalin group was 10% ,and 23.3% of the chemotherapy group, no statistical significance was showed
5、between the two groups(P0.05). The tumor control rate(CR+PR+NC) of the cinobufotalin group was 63.3%， and 73.3% of the chemotherapy group， there were no statistical significance between them. 3.As for quality of life, the improvement rate of which in the cinobufotalin group was 63.3%, was much highe
6、r than that of the chemotherapy group with 30% improvement rate of quality of life (P0.05） ，试验组中位 TTP 较单用 NP 组更长（ P=0.000） 。最常见的、度不良反应包括白细胞降低分别为 25.9%和 33.3%，中性粒细胞降低分别为 29.7%和39.4%，贫血分别为 7.4%和 9.1%，恶心/呕吐分别为 3.7%和 12.1%，各项P0.05。蔡莉等 2 1 71 例中晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组单纯化疗组 32 例，采用 NP 方案化疗，联合化疗组 39 例，化疗方案同单纯化疗组，
7、并于每周期化疗第 1 天开始给予恩度 15mg，静脉滴注，连用 14d。两周期治疗结束后结果联合化疗组有效率为 56%，单纯化疗组为 31%，两组差异有显著性意义。联合化疗组血小板降低、静脉炎和肝功能损害不良反应发生率显著低于单纯化疗组。以上临床研究结果均显示恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌能提高有效率，有增加疗效和减低不良反应的趋势。另外，恩度期临床试验显示恩度联合 NP 方案化疗对比只用 NP 方案化疗可以明显提高中位生存时间和一年生存率。 3 2 二、三线治疗 Gefitinib 是一种酪氨酸激酶抑制剂， IDEAL1 和 IDEAL2 的研究显示：Gefitinib 对于二线或三线治
8、疗 NSCLC 尤患者有减轻症状作用并显示出临床上有意义的抗肿瘤活性，其肿瘤缓解率、维持缓解时间和中位生存期与多西紫杉醇相似，推荐剂量为 250mg/d，最严重的副作用为间质性肺炎22 。邹燕梅等23 对 70 例晚期 NSCLC 应用吉非替尼 250mg/d，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应，总缓解率（ORR）12.9%，无疾病进展时间（ PFS）4 月，1 年生存率 40%，2 年生存率 17.1%。疗效与性别、吸烟状态、病理类型相关(P0.05） 。半年生存率分别为 75.65%，56.83%，一年生存率分别为 34.73%，28.24%，华蟾素组均高于化疗组，然而二组无显著性差异（
9、P0.05） 。 3. 实体瘤变化情况 表 5 实体瘤变化情况比较 组别 例数 CR PR NC PD (CR+PR)% (CR+PR+NC) %华蟾素组 30 0 3 16 11 3(10) 19（63.3） 化疗组 30 0 7 15 11 7(23.3) 22（73.3） 肿瘤变化情况按 2000 年 RECIST 标准评定，如表 4 所示，化疗组总缓解率和总稳定率均高于华蟾素组，然而无显著性差异(P0.05)。 3生存质量比较 表 6 治疗后二组生存质量比较 治疗后华蟾素组生活质量改善率 19/30(63.3%)，化疗组为 9/30(30%)；华蟾素组生活质量减退比率 4/30(13.
10、3%)，化疗组为 13/30(43.3%)。二组在食欲、疲乏、精神、治疗的副作用方面有明显差异，华蟾素组改善要明显优于化疗组(P0.05） 。研究显示了中医药治疗、IV 期老年肺癌具有一定的优势，也符合既往大多数研究所示中药对晚期非小细胞肺癌较化疗更有优势。而且研究对象的特殊性决定了以化学为主的治疗手段可能难以达到预期的目的，化疗对于老年患者，由于体质因素合并症等原因，仍然存在一定的风险。本研究的结果，进一步证实华蟾素对于老年患者的优势，但本研究中二组中位生存期无显著性差异，可能与缺乏足够的病例数和观察时间不足有关。对于未经治疗的、期 NSCLC 患者，其中位生存期只有 4-5 个月，1 年生
11、存率小于 15%。目前顺铂是被公认为唯一可以提高、IV 期NSCLC1 年生存率的化学药物，紫杉醉、多西紫杉醇、吉西他滨联合顺铂以及紫杉醇卡铂方案改善了肺癌病人的 1 年生存率，达 33%，2 年生存率 11%，以上的研究均为 0PS2 的患者，且入组的患者多为年轻人，老年人入组的例数少。而本研究的年龄为65 岁，且无 PS=0 的患者，多为 PS2，其中华蟾素组的中位生存期达 335 天， 1 年生存率为 34.73%，且患者在治疗过程中可以保持较好的生存质量。因此，对于晚期老年肺癌患者除了传统的三大主要治疗手段，应用中医药治疗也是一个合理有效的治疗选择。 3.2 生存质量评分的分析 癌症患
12、者的生存质量是关于综合评价癌症患者生活中躯体功能的、心理的、社会的、经济的、情绪的以及疾病本身及其治疗引起的症状和体征改变等多方面因素质与量的一个健康概念30 。其在医学领域中日益受到人们的重视，尤其是恶性肿瘤领域的应用。20 世纪 90 年代以来，国际上已将癌症患者的生活质量作为临床研究的终点，生活质量将成为全面评价肿瘤疗效的重要标准而被广泛应用。第 44 届 ASCO 会议报道了 2 项大型的 meta 分析结果：癌症患者良好的生活质量可使总生存时间得到延长。本研究对患者的生存质量评分进行评估结果显示，二组治疗后，生存质量评分均有一定程度的改善，其中华蟾素组有明显改善。而化疗组化疗一方面对
13、肿瘤的杀伤作用，使部分肿瘤相关症状好转，另一方面，化疗药物对正常细胞也存在巨大的杀伤，又导致患者出现乏力、口干、恶心呕吐及胃纳差等症状。因此，本研究 结果从另一方面反映出，对于老年晚期 NSCLC 患者化疗可能会出现更多不适及并发症，很少能从化疗中受益，特别是不能改善生存质量。可见，华蟾素能够改善患者的生存质量，使患者保持较好的机体功能状态，因此对老年肺癌患者来说，华蟾素治疗老年晚期非小细胞肺癌不失为一个有效且安全的选择。 3.3 毒性反应分析 在血液学毒性方面，华蟾素组的白细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白减少发生率均明显低于化疗组的发生率，有显著性差异。其次，化疗对老年患者的肝功能有一定的影响
14、，AST 和 ALT 的升高率，化疗组均显著高于华蟾素组，二组比较有显著性差异。本研究化疗组采用了含铂类的化疗方案，使化疗组中有患者出现明显 Cr 升高，出现度肾功能损害，二组比较有显著性差异，考虑为铂类的肾毒性引起。化疗引起的恶心呕吐发生率较高，化疗组明显高于华蟾素组，差异有显著性（P0.05 ） 。华蟾素组和化疗组总稳定率分别为63.3%， 73.3%，化疗组较高，但是差异无显著性（ P0.05） 。肿瘤大小对患者的影响，不在于瘤体的大小，而主要在于瘤体的生长部位，若瘤体位于空腔脏器内，则瘤体的大小变化对患者可能没有太大影响，若位于神经、血管附近，则瘤体大小变化显得尤为重要了。中医的治疗特
15、点是“带瘤生存” ，治疗作用在于调节机体的阴阳、气血平衡，而不是直接杀灭瘤体，所以在临床中很多经过中医药治疗的癌症患者，瘤体有的稳定，有的甚至增大，然而患者却无任何明显不适，且生存期可达几年，甚或 十几年。然而，现今临床上多注重短期效应，旨在缩小瘤体，杀灭癌细胞，其副作用严重破坏了机体的免疫力，从而为癌细胞的增殖、转移提供了可乘之机，使病情进一步恶化。因而中医药治疗对于肿瘤的缩小无明显作用，瘤体客观的缩小率不及以杀伤作用为主的西医治疗手段。但是目前许多对肿瘤治疗研究表明，晚期 NSCLC 联合化疗的近期疗效有效率的提高，并不等于生存期的增加，即肿瘤的缓解并不等于生存期的延长。因此在强调提高疗效前提下，力求提高患者的生存质量，延长生存期，并把生存质量的测评纳入到疗效评价中，更加完善了肿瘤的疗效标准，弥补了
