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1、1,ICU耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,山东大学齐鲁医院加强医疗科 吴 大 玮,2,目录,从流行病学看为什么MRSA感染较MSSA感染预后更差？ 金葡菌耐药变迁 万古霉素对MRSA的MIC“漂移”了吗 万古霉素组织浓度是否足够？理论与实践 MRSA感染抗生素治疗：指南是如何推荐的？,3,2011年,70年前的过去,2005年 珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow,2006年 通力合作，增进健康,2007年 国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城
2、市化，公共卫生面临的一个挑战,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,WHO世界卫生日主题变迁,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,1、http:/www.who.int/world-health-day/previous/zh/,4,MDR:针对主要革兰阴性菌(非发酵菌),多耐药（MDR）对以下2(3)类抗菌药物耐药 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 泛耐药 （ExtensivelyDrugResistantA.baumannii，
3、XDR-AB）:仅对12种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株 . 全耐药(PanDrugResistant ,PDR)：对以上抗生素均耐药，包括多黏菌素、替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,5,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET资料,6,2009年14家医院4796株不动杆菌属 (鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）,两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,7,山东省ICU 1727株鲍曼氏
4、不动杆菌耐药率（2009-2010）,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,8,鲍曼不动杆菌耐药机制,9,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,10,碳青霉烯用量与CR-AB分离率,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOL
5、OGY, Nov. 2000, p. 40864095,11,MDR-AB感染住院时间延长，病死率增加,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97103,12,MDR-AB感染病死率增加的原因之一-增加医生的临床错误,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机， 可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,13,脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压1小时给药，在出现低血压2小时及以后给药的死亡率持续上升。,
6、Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596,14,MDR-AB通常的药敏模式,对以下药物耐药 哌拉西林/他唑巴坦 头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 环丙沙星,敏感药物 氨苄西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 黏菌素 替加环素 美满霉素,15,AB感染抗菌治疗原则,根据药敏结果选用抗菌药物：耐药率高，经验选药困难，故应重视药敏结果； 联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药； 较大剂量； 疗程较长； 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案； 混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他
7、感染菌；,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,16,MDRAB感染,根据药敏选用,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,17,XDRAB感染,常采用2-3药联合方案 以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,18,PDRAB感染,基本无可供参考经验 可考虑多黏菌素联合-内酰胺类抗生素或替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,19,碳
8、青霉烯与其他抗生素联合治疗CR-AB？,Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6,20,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,在9 位上增加甘氨酰氨基,替加环素 ：甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制,1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,21,MDR-AB resistance mechanisms,22,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,1
9、、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制- 核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特 具有很高的结合力,外排泵,23,替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,a: CLSI M100-S20折点标准(2010)；,Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌敏感率逐年
10、降低，替加环素保持稳定敏感,24,2009-2010年中国MOHNARIN项目鲍曼不动杆菌耐药监测数据,25,亚太HAP治疗共识,26,替加环素治疗重症感染患者的临床报道,Balsera et al. Med Intensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print Bassetti et al. BMC Infect Dis. 2010;10:287 Curcio D et al. Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.,27,Eckmann研究：前瞻性研究泰阁治疗严重感染患者(N=656),C.Eckmann et,al, pros
11、pective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patients,Mean APACHEII score = 19,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,28,之前治疗失败的抗生素,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,29,换用替加环素后的有效率,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,30,XDRAB感染,常采用2-
12、3药联合方案 以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,我国实际情况： 舒巴坦药敏中介率较高 粘菌素无供应 应考虑首选替加环素，特别是对于重症患者。,31,病例1：高龄，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎,女，79岁，因“行为异常16小时”于2012-03-03日入院。既往高血压病史40余年，冠心病10余年，糖尿病2-3年 入院诊断诊断：重症肝
13、炎，肝性脑病 2天后转入ICU 3月18日胸部CT：双肺感染明显,多次痰培养泛耐药鲍曼不动，米诺环素I，替加环素I，PCT=5. 替甲环素50mg,bid,治疗19天，痊愈,32,住ICU时间：3月5日-6月30日,115天。 期间发生：急性心梗，反复严重心衰，肝衰，肾衰，消化道大出血，肝素相关血小板减少伴血栓形成（HITTS），弥漫性肺泡出血（DAH），反复感染。 侵入性诊疗：机械通气、血浆置换、CRRT，分子吸附再循环系统 （MARS）（19套滤器)，肠镜2次，胃镜3次，肠系膜上动脉介入治疗2次，主动脉内球囊反搏20天，冠脉造影2次+支架置入 。,33,肺部鲍曼不动杆菌感染,治疗过程中反复
14、出现XDR-AB VAP、HAP，应用替加环素治疗 替加环素总剂量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克21天 用药过程中肝酶正常 治疗效果好，未发现替甲环素相关肝脏不良反应,34,胆红素在用药过程中变化趋势,35,第二次用药,第二次用药过程中，因肝素相关血小板减少伴血栓形成（HITTS）出现TBIL升高,36,第三次用药,37,病例2：喷门癌术后，心梗，心源休克， XDR-AB肺炎+菌血症,吕某，女，71岁，因“进食梗阻5月”就诊，诊断为“贲门癌”于2011 12.7入院， 既往史：高血压病史28年，糖尿病病史20年，脑栓塞病史8年。,38,诊疗经过-胸外科,排除手术禁忌后2011
15、.12.14 静吸复合麻醉下行贲门癌切除，胃食管弓下吻合手术，手术顺利 术后预防性应用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 12.16日起患者出现持续发热，最高体温39，咳黄色脓痰 12.21 11am突然出现神志不清，血氧饱和度下降，血压下降，呼吸浅快，急症气管插管、于12am转入ICU。,39,转入情况,神志清楚，精神差，经口气管插管，接呼吸机辅助通气，FiO2 80%;持续多巴胺微量泵静脉推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水肿明显，皮温低，未触及足背动脉搏动。,40,转入诊断,1.休克原因待查 2.肺部感染 呼吸
16、衰竭 3.肾功能不全 4.急性肝损害 5.贲门癌术后 6.糖尿病 7.脑栓塞后遗症,41,诊疗经过,转入ICU后机械通气。做心脏彩超示室壁动度减低，picco示心排明显下降，心肌酶肌钙蛋白明显升高，行IABP，诊断急性心梗。 患者持续发热，PCT、CRP、WBC均明显升高，血培养示泛耐药鲍曼不动杆菌，先后应用泰能、稳可信、舒普深、米诺环素、美罗培南、氟康唑、科塞斯、利福平、美满霉素等药物，效果不佳，持续高热， 1月16日加用替加环素，患者体温、白细胞、PCT渐成下降趋势并至正常。最终脱机拔管，好转出院,42,部分病原学结果,43,体温变化趋势,44,7个双盲1个开放研究， 在cSSSI, cIAI, or CAP出现菌血症正的患者， 对比替加环素与万古霉素+氨曲南、亚胺培南、黏菌素、左氧沙星治疗耐药G-菌；与万古霉素、利奈唑胺对照治疗G+菌感染的疗效。,45,46,小 结,MDR-AB已成为全球性问题，并持续增加 目前可用药物不多，舒巴坦、黏菌素、替加环素、美满霉素敏感率较高，但各种药物在临床应用中均有较大
