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1、临床药学基础,您最想从临床药学课学到的知识有？ A 常见疾病的药物治疗 (59.8%) B 药物治疗的一般规律 (25.2%) C 医院药学日常工作内容(9.3%) D 临床药学与您以后工作的关系(20.5%) E 常用药物的正确使用及注意事项(31.7%) F 医药学科研的思路和方法 (16.8%) G 其它,以下课程中，有哪些是您学过的？,A 药理学 B 药物化学 C 药剂学 D 生物化学 E 生理学 F 内科学,G 外科学 H 药物动力学 I 生物药剂学 J 药物治疗学或相关学科 K 诊断学或相关学科 L 文献检索,共12门课，4人学过其中三门，40人学过其中两门，34人学过一门，39人
2、一门都没有学过,本节内容,1. 药理学基本作用 2. 药物的作用机制 3. 药物不良反应 4. 药物动力学基础 5. 生物药剂学基础 5. 给药方案设计的一般原则,药物的基本作用归纳为三个方面：,（1）调节功能,兴奋（亢进）,抑制,（2）抗病原体及抗肿瘤,（3）补充不足,药物的基本作用,药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。 根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结构药物（Structural Nonspecific Drug)和特异性结构药物（Structural Specific
3、Drug) 。,药物作用机制,药物作用的生物靶点,受体 (包括离子通道） 酶 核酸 载体蛋白 类脂 糖类 在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58，以酶为靶点的占22，核酸的占3，其他靶点占17。,受 体,受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。,1、受体的分类,受体,化学信使,化学信使主要有神经递质和激素 化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，化学信使可以不进入细胞。,（1）神经递质,神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺
4、素、多巴胺和5羟基色胺等。,（2）激 素,激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。 如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。,作用于受体的药物,药物,受体拮抗剂,受体激动剂,直接作用激动剂,间接作用激动剂,直接作用拮抗剂,间接作用拮抗剂,药物能与受体直接结合，激动受体而产生效应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。,（1）直接作用激动药,（2）间接作用激动药,通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。,（3）直接作用拮抗药,药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂的药物。,（
5、4）间接作用拮抗药,间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性配体对受体的作用。,作用于酶的药物,1、酶抑制剂,这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶催化的特定反应而发挥疗效作用。,酶的催化过程,酶的作用机制,2、酶抑制剂的类型,（1）竞争性抑制剂 竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点,（2） 非竞争性抑制剂 非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物结合。,（3） 不可逆抑制剂,不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完全失活。,1、DNA嵌入剂 这类药物以嵌入折叠
6、的碱基对的方式与DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。,作用于核酸的药物,2、烷化剂 烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与DNA或RNA上的碱基进行反应，破坏DNA或RNA的正常功能。,3.链切断剂 某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被切断，导致细胞死亡。,作用于载体蛋白的药物,载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。,载体蛋白抑制剂,某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。,药物结构与活性的关系,药物的化学结构与药
7、物活性之间的关系,称为构效关系(Structure-Activity Relationships, SAR),药效团,早期的研究发现,具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元, 称为药效团( pharmacophore).,吗啡 （镇痛药）,N-甲基吗啡 （肌松药）,烟碱（杀虫剂）,N-甲基烟碱（肌松药）,药物与受体结构的互补性,药物作用的位点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构。,非甾类抗炎药的结构特征及其与受体的互补性,三、药物的理化性质与药效的关系,药物进入体内后, 需要经历吸收/分布/起效/代谢和排泄（ADME)等过程,
8、药物的活性受到药物代谢性质以及与靶点结合能力的影响. 药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility), 分配系数(Partition coefficient), 离解度(degree of ionization), 氧化还原电势(oxidiation-reduction potentials)等.,1、药物的溶解度和分配系数,物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：,PCo/Cw,lgPlgCo/Cw,Co表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L) Cw表示药物在水相中的平衡浓
9、度 (Mol/L) P值越大,说明药物的脂溶性越高,分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。,引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为,C6H5 CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2,不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!,一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。,取代基的疏水性常数 （） (x) log PX log PH PX : 有取代基 X 时的疏水常数；PH ：无取代基时的疏
10、水常数,log P = 2.13 + 0.86 - 0.02 = 2.97,2、药物的离解度,弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。,弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收（一般胃中pH1，小肠pH8）。,B + H+,Henderson-Hassalbach方程： pKapH log酸形式/碱形式,例子：异戊巴比妥的离子化,pKa = 8.0,例子：苯丙醇胺的离子化,pKa = 9.4,大多数药物和受体作用都涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况
11、会对药效产生明显的影响。,局麻活性 R ED50 ( molml-1 ) C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25 H 6.00 O2N 7.4,3. 电子云密度,四、 空间因素对药物活性的影响,1、原子间距离,多肽链的空间排列,一些药物特性官能团之间的距离,顺式 无雌激素活性,2. 顺反异构,抗精神病活性 反式 顺式,抑制纤维蛋白酶原激活因子 反式 顺式,氯普噻吨,氨甲环酸,3. 立体异构,D-(-)-麻黄素 L-(+)-麻黄素 D-(-)-伪麻黄素 L-()-伪麻黄素,麻黄素类增压活性,药物不良反应 概念： 药物作用的两重性：药物对机体能产生预防和治疗作用
12、，同时也会出现不良反应。 治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。 不良反应：凡不符合用药目的或产生对病人不利的反应。 治疗作用与不良反应是药物本身所固有的两重性作用。,一、不良反应的种类 1、副作用： 定义：指药物在治疗剂量时产生与治疗目的无关的作用。 特点： 与治疗作用同时发生的药物固有的作用。 危害不大，可以自行恢复。 副作用可以随着治疗目的而改变。 通常是不可避免的。,2、毒性反应： 定义： 指药物剂量过大或用药时间过长而引起的机体损害性反应。 急性毒性：剂量过大而立即发生。 多损害循环、呼吸及神经系统功能 慢性毒性：长期使用而逐渐发生 。 常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官
13、。,3、变态反应（过敏反应） 定义：指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。 特点： 过敏体质的患者易发生。 与药物的原药理作用、使用剂量及疗程无关。 过敏体质患者不易消退。 可能存在交叉过敏现象：机体对一种以上的物质存在过敏。,4、后遗效应：指停药后原血要浓度已降至阈浓度以下时而残存的药理效应。 5、继发反应：是指药物发挥治疗作用所引起的不良后果。 6、特异质反应： 指少数病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。,7、三致 致畸作用 致癌作用 致突变作用,8、药物依赖性：指病人连续使用某些药物以后，产生一种不可停用的渴求现象。,一、临床药动学的一般原理 1、基本概念
14、药物进入体内情况,血液系统,组织,靶器官,排泄,药物,药物,效应,药动学,药效学,药动学一般原理及其在临床给药方案中的应用,一、临床药动学的一般原理 1、基本概念 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科。 体内过程包括： 吸收(absorption) 、分布(distribution) 、 代谢(metabolism)、排泄(elimination) 。,一、临床药动学的一般原理 1、基本概念,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 指药物从给药部位至大循环的过程。 通常认为
15、，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 两个参数：吸收速度、吸收程度,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 吸收速度： 参数Ka：单位时间吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(tmax小) ，Cmax越高。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 腹腔吸入舌下直肠 肌内皮下口服皮肤,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 影响吸收速度因素： 药物方面的因素：药物性质、剂型等。 机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液循环等。 给药途径：,一、临床药动学的一般原理 2、药物
16、在体内的处置 吸 收 去甲肾上腺素、氯化钾、安定（地西泮）,肾上腺素,皮下吸收慢,肌内吸收快,组织血流量少,组织血流量多,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 吸收的程度 参数AUC：生物利用度(bioavailability) 影响因素除以上因素外，值得关注两个因素： 首关效应和肠肝循环。 作用因素：酶（CYP3A4）、转运蛋白。,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶，占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP总量的70%，据统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物，约50%的药物全部或部分经过其代谢。,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 PGP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体
