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1、第十二章第十二章药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第一节第一节概概述述z 药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内（即有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质量和特性。z 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。z 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。z 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务z 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。z 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量 (或效价）、色泽产生变化。z 物理稳定性指制剂的物理性能改变，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长
2、，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。z 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。z 研究药物制剂稳定性的任务 ，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数z 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。z 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。z 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应 ；此外还有分数级反应。z 在药物制剂的各
3、类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（一）零级反应凡 反应速率与反应物浓度无关 ，而受其它因素影响的反应，称为零级反应。其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为积分式为C0-C=k0t或 C=C0-k0t式中，Cot=0时反应物浓度；C t时反应物的浓度；ko零级速率常数，其量纲为浓度 .时间-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系 ，直线的斜率为- ko， 截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。0kdtdC=（二）一级反应凡 反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应
4、称为一级反应，其微分速率方程为积分后k一级速率常数，其量纲为 时间 -1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以 lgC与 t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为 lgCo。kCdtdC=0lg303.2lg CktC +=通常将 反应物消耗一半所需的时间为半衰期（ half life） ,记作 t1/2，恒温时， t1/2与反应物浓度无关。对于药物降解，常用降解 10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时， t0.9也与反应物浓度无关。kt693.02/1=kt1054.09.0=z 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为 二级反应。z 若其
5、中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。二、温度对反应速率的影响与药物稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测预测一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式A频率因子；E 活化能；R 气体常数RTEAek/=)11(303.2lglg303.2lg1212TT
6、RTEkkARTEk=+=z（二）药物稳定性预测z 药物稳定性预测有 多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据 Arrhenius方程以lg k 对1/T作图得一直线，此图称 Arrhenius图，直线斜率 =-E/（2.303R ） ,由此可计算出活化能 E。z 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（ k25）。由 k25可求出分解 10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作
7、图，以判断反应级数。若以lg C 对 t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、 E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。z 下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在 40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表 11-140506070t-k/2.303lgClgk25 4050607
8、01/T表 动力学数据表t/ 1/T 103k 105/h-1lgk40 3.192 2.66 -4.57550 3.094 7.94 -4.10060 3.001 22.38 -3.65070 2.913 56.50 -3.248将上述数据（ lgk对 1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64求 25时的 klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.434 10-6h-1t0.9= &n
9、bsp; 年71.210434.41054.01054.0625=k由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定.第三节第三节制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径z 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也
10、有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。z一、水解z 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。z（一）酯类药物的水解在碱性条件下更易水解，如盐酸普鲁卡因，硫酸阿托品等。有些药物灭菌后pH 下降（水解）内酯在碱性条件下易水解开环。z（二）酰胺类药物的水解如氯霉素、青霉素、头孢菌素类和巴比妥类。（三）其它药物的水解二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。z（一）酚类药物:如吗啡、肾上腺素等z（二）烯醇类药物：如Vcz（三）其
11、它类药物z三、其它反应z（一）异构化z（二）聚合z（三）脱羧z第四节第四节影响药物制剂降解的因素及影响药物制剂降解的因素及稳定化方法稳定化方法z 影响药物制剂分解的因素很多，从 处方因素 与 外界因素两个方面来讨论。z一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法z 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH 、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。z（一）pH的影响z 许多酯类、酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化 ( specific acid-base catalysis)
12、或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由 pH决定。pH 对速度常数 K的影响可用下式表示：z k = k0+ kH+H+ + kOH-OH- (11-7)式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+， kOH-H+和 OH-离子的催化速度常数。在pH 很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk = lgkH+ pH (11-8)z 以 lgk对 pH作图得一直线，斜率为-1。设 Kw为水的离子积即 Kw=H+OH-，故在pH 较高时得：z lgk = lgkOH-+ lgKw+ pH &n
13、bsp; (11-9)z 以 lgk对 pH作图得一直线，斜率为 +1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形，这样图形叫 pH-速度图。在 pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定 pH，以pHm表示。lgkpH速度图某些药物的 pH-速度图呈 S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因 pH速度图有一部分呈 S型（如图 11-2）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。图 37C普鲁卡因pH-速度图
14、表 11-2 盐酸普鲁卡因 pH与 t0.9的关系（ 20C）pH值 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0t0.9/d 2800 900 280 90 28确定最稳定的pH 是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算pHm= pKw lg+-HOHkk1212pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。z（二）广义酸碱催化的影响z 按照Bronsted-Lowry 酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化 (General acid-base ca
15、talysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。z（三）溶剂的影响z 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。以下方程可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。lgk = lgkBAZKZ（四）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接 pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：lgk = lgko+ 1.02ZAZB图11-3. 离子强度对反速度
16、的影响lg k - lg k0z（五）表面活性剂的影响z（六）处方中基质或赋形剂的影响z润滑剂pH 每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响z二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法z 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。z（一）温度的影响z 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff 规则，温度每升高 10C，反应速度约增加 24倍。z 然而不同反应增加的倍数可 能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。z 温度对于反应速度常数的影响，Arrhe
