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1、第一节概述 1、 肿瘤分类 良性肿瘤 ：瘤包在荚膜内，增殖慢，不转移 恶性肿瘤 ：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移 癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织； 母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织 2、 抗肿瘤药分类 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 盐酸氮芥、 环磷酰胺、 塞替派、 丝裂霉素C、白消安、 卡莫司汀、 达卡巴嗪、 丙卡巴肼、 顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱 干扰 DNA 和核酸合成的药物 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 秋水仙碱、长春碱、紫杉醇 干扰肿瘤信号传导的药物
2、 蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂 其他抗肿瘤药物 端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗 第二节直接作用于DNA 的药物 1、 作用于 DNA药物的分类 烷化剂 氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚 硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼 金属铂配合物 顺铂、卡铂 作用于 DNA 拓扑异构酶药物 Topo:喜树碱；Topo：多柔比星、柔红霉素 博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱 2、 烷化剂 该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与 生物大分子（ DNA、RNA、酶
3、）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、 -COOH 、磷酸基 等）发生共价结合，使DNA 分子丧失活性或发生断裂 3、 烷化剂的各类 （一）氮芥类 （1）作用机理 通过和 DNA 上鸟嘌呤（ G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA 链内、链间 交联或 DNA 蛋白质交联而抑制DNA 的合成，阻止细胞分裂 （2）脂肪族类与芳香族类作用的区别 脂肪族类 其 N 上电子云密度较大，碱性较强， 在游离状态或生理状态下易与位的Cl作用生 成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化 反应。 其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2） ，反应速度取决于烷化剂和亲核中心
4、的浓 度。 芳香族类 N 原子和苯环产生共轭，降低了N 的电子云密度，降低了N 的碱性，其作用机理也 发生改变，失去Cl形成碳正离子的中间体，再与亲核中心作用。 烷化历程为单分子的亲核取代反应（SN1） ，反应速度取决于烷化剂的浓度。 （3）降低药物毒性的方法 降低 N 的电子云密度，使N 的碱性减弱，从而降低药物的烷基化能力，降低抗肿瘤 活性，同时降低其毒性 （4）结构 烷基化部分：可改善药物在体内的吸收，分布等药代动力学性质 （5）药物 环磷酰胺 12 年简答题 立体结构 ：N 原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基，使N 上的电子云密度得到分 散，降低 N 的亲和性，降低Cl 的烷基化能力，
5、从而降低毒性 代谢 正常组织： 4-酮基环磷酰胺、羧基环磷酰胺（无毒） 肿瘤组织：丙烯醛、磷酰氮芥、氮芥（强烷化剂、毒性强） （二）乙撑亚胺（氯丙啶类） 塞替派：可认为是替派（中间为O）的前体药物 丝裂霉素C 代谢： 丝裂霉素C在体内酶作用下将醌还原成半醌，再脱去一分子甲醇生成双功能 的烷化剂。与DNA 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基结合，使DNA 交联。 化学性质 水溶性贮存稳定，酸、碱、高温加速其分解 Ph 7，转变成1-羟基 2，6-二氨基丝裂霉烯 Ph 7 水解成 6-羟基丝裂霉烷 （三）甲磺酸酯类 药物：白消安 机理：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成的碳正离子可与DNA 中鸟嘌呤结合产生 单分
6、子或双分子交联，毒害肿瘤细胞 （四）亚硝基尿类 卡莫司汀 化学性质： 酸性稳定，碱性不稳定，分解生成CO2 作用机理 N-亚硝基的存在使得该N 与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理条件下生成亲电 性基团，这些亲电性基团使DNA 的碱基和磷酸酯残基烷基化，导致链间交联和单链 的断裂 （五）三氮咪唑类 作用机理：药物的代谢产物对DNA 进行烷基化而产生抗肿瘤活性，而不是抑制鸟嘌 呤的合成 药物：达卡巴嗪 （六）肼类 盐酸丙卡巴肼 4、 金属铂配合物 顺铂 （1）作用机理 使肿瘤细胞DNA 复制停止，阻碍细胞分裂 （2）反式无抗肿瘤活性的原因 铂配合物进入肿瘤细胞后水解成的化合物会进一步去质子化生成
7、羟基合的配位离子。 这些离子活泼，在体内与DNA 的 2 个鸟嘌呤碱基N7配位结合成一个封闭的五元螯 合环，从而破坏了2 条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的H 键，扰乱 DNA的双螺 旋结构，使其局部失活而失去DNA 复制能力。而反式铂配合物无此作用。 （3）其他药物 卡铂（碳铂） 、奥沙利铂 （4）构效关系 中性配合物的抗肿瘤活性比离子配合物高 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数 双齿配位体取代2 个单齿配位体，活性 取代的配位体有足够水解速度，不能太快，足以让配合物有足够稳定性到达作用部 位 NO3-H2OCl -Br-I - N3 -SCN-NH 3CN - 高毒性
8、活性非活性低毒性 平面正方形和八面体构型的铂配合物活性高于其他构型 5、 博来霉素 作用机制：直接作用于肿瘤细胞的DNA，使 DNA 链断裂和裂解，导致肿瘤细胞死亡 化学结构 左边部分：多个氨基酸、糖及嘧啶环、咪唑 右边部分：平面的二噻唑环 作用 左边部分与Fe2+形成螯合物，激活药物 右边部分与DNA 的小沟中特定部分结合，导致DNA 裂解 性质 博来霉素可和Cu、Fe、Zn、Co等多种金属形成1：1 的配合物 BLM-Cu（）是最稳定的配合物，具有保护BLM 被代谢失活的生物功能 放线菌素D 机制：抑制以DNA 为模版的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 高三尖杉醇 作用机制 抑制真核细胞
9、蛋白质合成的起始阶段，抑制DNA 聚合酶的活性，导致DNA 合成下降， 抑制蛋白质合成 6、 作用于 DNA 拓扑异构酶的药物 （1）DNA 拓扑异构酶（Topo）作用 催化超螺旋DNA 链解旋时，使DNA 分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转 录的各种调控蛋白质发挥作用 Topo: 催化 DNA单链的断裂再连接反应 Topo：同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断端按原位连接而改变DNA 的超螺旋状态 （2）分类 Topo:喜树碱、伊立替康、拓扑替康 Topo：多柔比星、柔红霉素、柔毛霉醌（嵌入型）鬼臼毒（非嵌入型） （3）作用于 Topo的药物 嵌入型 作用机理：插入d 到
10、DNA相邻的碱基对之间，以嵌入形式与DNA 双螺旋形成可逆 结合，从而DNA 和 Topo形成的复合物僵化，最终使DNA 断裂 非嵌入型 作用机理：鬼臼毒为强的微管抑制剂，主要抑制细胞的分裂 （4）蒽醌类抗肿瘤药的构效关系 1、 A 环几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C-13 的羰基、 C-9 羟基与 DNA 双螺旋的碱基对产生H 键作用 2、 C-9、C-7 位手性不能变，否则失去活性；若9、10 位引入双键， A 环结构改变活 性丧失 3、 C-9 取代基由 -OH 换成 -CH3，则蒽醌与DNA 亲和力下降，使活性丧失 第三节干扰 DNA 合成的药物（亦称抗代谢抗肿瘤药） 1、 抗
11、代谢药物分类 嘧啶拮抗物 尿嘧啶：氟尿嘧啶 胞嘧啶：阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：疏嘌呤 叶酸拮抗物：甲氨蝶呤、氨基蝶呤 2、 嘧啶拮抗物 氟尿嘧啶 结构 用 F取代尿嘧啶的H，因为 F、H 两者原子半径相近，氟化物体积与原化合物几乎相等， 加上 C-F键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此可代替正常代谢物，抑制胸苷酸合成 酶 作用机理 5-FU 及其衍生物转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP ） ，与胸腺嘧啶合成酶（TS ）结合， 再与辅酶 5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效合成胸腺嘧啶脱 氧核苷酸（ TDRP ） ，使 TS酶失活，抑制DNA 合成，导致肿瘤细胞死亡 临床应
12、用 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌 实体肿瘤的首选药 盐酸阿糖胞苷 作用机理 本品转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（ARA-CTP ）发挥抗癌作用，ARA-CTP通过抑制DNA 多聚酶及少量渗入DNA，阻止 DNA 的合成，抑制细胞的生长 改造 阿糖胞苷在体内的胞嘧啶脱氨酶作用下易脱氨失活，其NH2用链烃基酸酰化 3、 嘌呤拮抗物 疏嘌呤（ 6-MP） 作用机理 疏嘌呤在体内转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止肌 苷酶转变为腺苷酸，抑制DNA、RNA的合成 性质 6-MP 水溶性差，在亚硫酸钠溶液中形成磺疏嘌呤钠 使 S-S键断裂成水溶性
13、R-S -SO3-衍生物 应用：各种急性白血病 4、 叶酸拮抗物 作用机制 与二氢叶酸还原酶（DHFR ）不可逆结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，阻止DNA、 RNA合成 临床应用 ：缓解急性白血病 甲氨蝶呤（ MTX） 化学性质 MTX 在强酸性不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸、蝶呤算而失活 MTX 和亚叶酸钙合用可降低毒性的原因 MTX 大剂量滴注引起中毒， 可用亚叶酸钙解救。 MTX 无抗肿瘤作用， 但可提供四氢叶酸， 所以与 MTX 合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性 第四节抗有丝分裂的药物 1、 作用机制 作用于细胞中的微管，阻止染色体向两极中心体移动，抑制细胞分裂、增殖 2、 分类
14、 在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒 在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春（新）碱 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇 3、 在微管蛋白上有一个结合位点 秋水仙碱 结构中 C环是与微管蛋白结合的部位 机制 药物与结合位点结合后，阻止微管蛋白的聚合反应，阻止纺锤体形成，染色体不能向两极移 动，最后因细胞和结构异常而致细胞死亡 临床应用 抗痛风和抗风湿关节痛 因其毒性大，已不用其治疗肿瘤 4、 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 作用机制 药物 长春（新）碱 临床应用 长春碱：各种实体瘤；长春新碱：儿童急性白血病 5、 作用在聚合状态微管的药物 作用机制 诱导、促使微管蛋白聚合成微管
15、、抑制形成微管的解聚，产生稳定微管束正常态受阻 不能形成有丝分裂纺锤体抑制细胞分裂、繁殖 结合位点 已成为聚合状态的微管；而秋水仙碱、长春碱类在游离的微管蛋白二聚体 药物 紫杉醇 临床应用 卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 （1）比较阿糖胞苷和环胞苷结构，为什么环胞苷的作用时间较长？ 阿糖胞苷在体内会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞 苷。因此本品的口服吸收较差，通常通过静脉滴注给药，才能得到较好效果。 环胞苷为合成阿糖胞苷的中间体，体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间长。 （2）试述 Cyclophosphamide(环磷酰胺 )的潜伏化原理。 环磷酰胺是1 个前药，由于氮芥部分连有1 个吸电子的环磷酰胺，降低了Cl烷基化 能力，体外几乎无抗肿瘤活性 进入体内后，被细胞色素P-450 氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与 醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响 而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物醛基环磷酰胺 性质不稳定，在肿瘤细胞中经消除生成丙烯醛、磷酰氮芥及水解产生氮芥。三者 都是较强烷化剂，抑制和杀灭肿瘤细胞
