《核苷类似物十年成就和挑战与优化治疗(南充100409))课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《核苷类似物十年成就和挑战与优化治疗(南充100409))课件（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、核苷类似物抗乙肝病毒治疗十年成就与面临的挑战及优化治疗,感染科 医生doc,干扰素 1991,抗病毒药物的出现,慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展,聚乙二醇干扰素 2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韦 2002,恩替卡韦 2005,替诺福韦 2008,口服抗病毒治疗的“新时代”,治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化,经典试验：拉米夫定揭开核苷类似物治疗慢乙肝的新10年,血清HBV DNA转阴率 (%),拉米夫定治疗一年病毒学应答达80%,Lamivudine,安慰剂,周,Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatm
2、ent for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.,拉米夫定,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,Keeffe 指南10,APASL11,Keeffe 指南8,Keeffe 指南5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2.
3、 Lok AS ,中国指南15,西安方案14,各种指南的出台和更新为乙肝临床诊治提供了规范性的参考,8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 150:104-110. 14.中华肝脏病杂志2000年第8卷第6期. 15.中华传染病杂志2005. 25,抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝降酶治疗 抗纤维化治疗 对症治疗,慢性乙肝的主要治疗措施,抗病毒治疗是关键：共识 只要有适应证且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展的主要病因,认识到：抗病毒治疗的重要性！,H
4、BV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展的主要病因,抗病毒治疗能改变自然史吗？ Y,首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展*,p0.001,L
5、iaw YF et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 152131.,拉米夫定,安慰剂,9%,21%,% with disease progression,*Disease progression is defined as at least a 2-point increase in ChildPugh score, spontaneous bacterial peritonitis, renal insufficie
6、ncy, bleeding varices, the development of hepatocellular carcinoma, or liver-related death.,4006：一项“空前绝后”的NAs随机双盲对照研究,首次证实抗病毒治疗减少HCC发生,Liaw YF, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31.,安慰剂,拉米夫定,Months,NO. at Risk 安慰剂 215 209
7、 198 184 173 153 43 拉米夫定 436 429 417 400 385 347 122,Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma (%of Patients),对慢性乙肝治疗目标的认识更加明确,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标（中国慢性乙肝防治指南）,尽管目前的治疗手段多数只能达成长期抑制病毒复制 但临床结局仍优于不治疗,大多数接受核苷(酸)类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答,分阶
8、段的治疗终点： HBV DNA检测不到 HBV DNA检测不到，HBeAg血清转换 HBV DNA检测不到， HBsAg血清转换 HBV DNA检测不到，肝内cccDNA消失,长期治疗中治疗终点的认识逐渐深入,长期抗病毒实现治疗目标：更多的循证资料长期治疗防止发生肝硬化、HCC和死亡,持续病毒抑制可导致： 减少坏死性炎症、纤维化和肝硬化 减少肝功能失代偿 降低HCC发生率 降低死亡率,HBV复制的持久抑制,病毒抑制对肝病进展的影响,拉米夫定长期治疗减少 HCC发生 (Meta分析),Study, Year RR (random)RR (random) (Reference)95% CI95%
9、CI Liaw, 2004 0.52 0.27, 1.02 Matsumoto, 2005 0.08 0.03, 0.22 Papatheodoridis, 2005 0.32 0.12, 0.87 Yuen, 2007 0.29 0.03, 2.76 Eun, 20070.14 0.06, 0.34 0.22 0.10, 0.50,0.01 0.1 1 10 100,Sung et al. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Ph
10、armacol Ther 2008,Total events: 32 (Nucleotide/side analogues), 120 (Placebo/no treatment) Test for overall effect: Z = 3.65 (P = 0.0003),Favourslamivudine,Favoursplacebo /no treatment,核苷类似物长期治疗中耐药问题的认识和管理更加重视,影响耐药产生的因素,病毒复制水平 产生耐药所需要的置换位点的数目（基因屏障） 突变对病毒生存率的影响,抗病毒效果 药物暴露量,Adatped from: Zoulim F. Ant
11、ivir Res 2004; 64:115. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693.Fung SK, Lok AS. Antivir Ther 9:10131026.,病毒,药物,患者,抗病毒治疗史 依从性 免疫状态 变异在被感染细胞内长期存在,如 HBV cccDNA,治疗方案的选择与优化,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,耐药发生率的变迁：历史对照,Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687. Lai et al 200
12、3, 2006, 2006.,Incidence of resistance,以往报道有关拉米夫定的耐药发生率,最近研究报道有关拉迷夫定1年的耐药发生率,为何LAM的最新资料疗效高而耐药率低？,治疗经验日益增多 适应证掌握更为准确 病人依从性提高 治疗方案的优化,肝硬化患者 重症肝炎患者 肝移植患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肾功损害患者 儿童患者 老年患者 肝癌患者 HBV合并HIV感染患者 妊娠问题 母婴传播阻断,特殊患者中抗病毒治疗的经验更加丰富,干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 在其知情同意的基础上，可给核苷（酸）类似物予治疗 不可随意停药 最好采用低耐药的药物或方案,失代偿期乙
13、肝肝硬化患者,HBV DNA阳性的重症肝炎患者 在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷（酸）类似物 最好选用强效、快速的 禁用IFN-,重症肝炎患者,急性(亚急性)肝衰竭患者 口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗 为其基本治疗方法之一,于肝移植术前13个月开始服用核苷（酸）类似物 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG 但理想的疗程有待进一步确定，需长期 发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,HBV感染相关疾病的肝移植患者,HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常， 也应在治疗前1周开始服用核苷（酸）类似物 部分所谓单项抗一HBc阳性的患者，
14、也可考虑纳入HBV再激活预防治疗的范围。对这些患者要密切监测HBV DNA和ALT水平,一旦有HBV再活动的证据,最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,在抗病毒期间应尽量避免怀孕 干扰素：应终止妊娠 核苷(酸)类似物： 权衡利弊 若用则用妊娠B级：LdT、LAM 拉米夫定有更多的临床证据证明 其在妊娠女性中的安全性,妊娠 vs 抗病毒治疗,十年成就小结,抗病毒治疗的重要性 长期抗病毒治疗的重要性 LAM及其他口服抗病毒药物的上市，改变了慢乙肝的治疗现状，使长期抗病毒治疗成为可能 LAM首次证实长期抗病毒治疗可以改善疾病进程： 长期治疗中耐
15、药管理经验逐渐丰富 NAs有效治疗重肝、肝移植、化疗和免疫抑制剂治疗、儿童乙肝患者等特殊人群,长期治疗面临的挑战与应对,治疗决策,IFN (PegIFN alfa-2a),核苷 (酸) 类似物,药物选择的优化策略？,Which one?,各指南推荐的治疗终点如何实现？,1. Lok AS 50:227242.,抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.,1 log,HBV DNA改变 (log10 IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,最低值,病毒学突破,抗病毒治疗,月
16、,6,0,12,18,原发无应答,不完全应答,解决之道：优化治疗,提高抗病毒疗效 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率 预防和减少耐药的发生 提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展,慢性乙肝优化治疗策略,根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案 基线病毒载量 基线ALT水平 依从性 既往治疗史 经济情况 . 根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优化疗效，降低耐药率,优化的内涵是让患者获得最大的治疗效益,优选患者：辨别可获得最大治疗利益的患者人群 优选药物：更精确地衡量疗效和风险效益比，包括长期治疗的疗效、费用和长期治疗的安全性 优化疗效：通过治疗中监测，选择最佳的干预节点优化治疗方案,“加药”策略 拉米夫定+阿德福韦,LAM耐药后的处理,HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱,M
