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1、GINA2019 更新,GINA 2019 主要更新,2019年GINA策略报告代表了30年来哮喘管理中最重要的变化，提出了“哮喘管理、未来改革”的新理念，对于哮喘患者的全程阶梯治疗进行了颠覆性的更新 1、Step 1患者首选低剂量ICS-福莫特罗按需治疗作为控制及缓解用药 2、Step 2患者首选低剂量ICS-福莫特罗作为控制用药之一及缓解用药 3、GINA推荐所有Step 1-5患者均首选低剂量ICS-福莫特罗按需治疗作为缓解用药 4、Step 4删除了高剂量ICS/LABA 5、关于Step 5患者使用口服激素进行治疗的新警告,Pocket Guide for Asthma Manage
2、ment and Prevention 2019,GINA策略报告并非指南，而是基于证据整合、旨在向临床实践转化的策略报告 GINA报告的推荐是综合策略中框架式的一部分，而不是针对独立的PICOT问题，和以下内容相关： 哮喘管理目标：改善症状控制，预防急性发作和哮喘死亡 当前对病程进展的理解 人们的行为（医疗专业人士、患者及家属） 临床实践中如何实施 全球人口学、卫生机构及药物可及性的差距 对于新的治疗方案，至少需要两项高质量的临床研究和EMA/FDA批准的的适应症 对于现有已证实安全性的药物，GINA可能做出超说明书/适应症的新推荐（如：大环内酯类药物用于重症哮喘）,关于GINA策略,即便是
3、轻度哮喘的患者仍然存在严重不良事件的风险 3037%的成人患者有哮喘急性发作 16%患者有濒死感哮喘发作 1520%患者死于哮喘 哮喘急性发作的诱发因素多样（病毒、花粉、污染、依从性差） 过去五十年来吸入SABA一直是哮喘的一线治疗药物 吸入SABA作为一线治疗兴起时，哮喘仅被视为支气管痉挛 SABA迅速缓解症状，价格低廉，在急诊和医院中广泛用于哮喘急性发作的治疗，从而进一步强化了人们对SABA治疗的满意度和信赖 患者普遍认为 “是缓解药物控制了哮喘”，从而对其他治疗的认知程度不足,GINA 2019更新的背景“轻度”哮喘的风险,过去三个月内只有不到每周1次的症状(Dusser, Allerg
4、y 2007),GINA 2019更新的背景单独使用SABA的风险,定期和频繁使用SABA和不良事件相关 受体表达下调，支气管保护作用减弱，反弹性气道高反应，支气管扩张剂治疗反应 (Hancox, Respir Med 2000) 过敏反应增加，嗜酸粒细胞性气道炎症加重(Aldridge, AJRCCM 2000) SABA使用增加与临床预后不佳相关 每年使用超过3罐（平均1.7揿/天）与急诊就医风险升高相关 (Stanford, AAAI 2012) 每年使用超过12罐与死亡风险升高相关(Suissa, AJRCCM 1994),自从2007年，GINA就开始积极寻找更适合轻度哮喘的干预措施
5、，从而 减少急性发作和哮喘死亡 坚持“对任何严重程度的哮喘，其管理目标之一都是预防急性发作风险” 从疾病早期开始避免患者对SABA产生依赖 GINA强调依从性差是一个危险因素 当使用SABA作为缓解药物时，如果患者对控制药物的依从性差，将置其于单独使用SABA治疗的风险中 GINA成员持续寻找按需应用ICS-福莫特罗以降低轻度哮喘风险的RCT证据 最终于2014年启动SYGMA研究，并于2018年发表 (OByrne NEJMed 2018; Bateman NEJMed 2018),GINA 2019更新背后的过去12年,同时，GINA对传统的ICS起始治疗标准提出质疑 在准备GINA 20
6、14更新的过程中，没有发现支持“需要等到症状超过一周两次时再启动ICS治疗”的证据 对此，基于START研究数据的事后分析进行了验证 (Pauwels, Lancet 2003) 结果表明在开始患者每周只有1-2天有症状时，ICS也可使严重急性发作风险降低约50% (Reddel, Lancet 2017) GINA没有发现支持Step 1单独使用SABA治疗的证据 单独使用SABA的证据缺乏，与支持Step 2-5疗效、安全性、效力的强有力证据形成鲜明对比 GINA 2014中，出于安全性考虑，暂时将单独使用SABA限定于症状少于每月2次且无急性发作风险因素的患者 2018年，回顾了包括SY
7、GMA研究在内的轻度哮喘的证据 首先对GINA的利益冲突进行了仔细核查,GINA 2019更新背后的过去12年,GINA 2018哮喘阶梯治疗方案,GINA 2018, Box 3-5 (2/8) (upper part),过去，Step 1治疗中无首选控制用药推荐，即”首选”治疗方案只有SABA按需治疗,Step 1治疗针对症状少于每月2次，无急性发作风险因素的患者,出于安全性考虑，GINA不再建议单独使用SABA治疗Step 1患者 此建议基于有证据表明，仅SABA治疗增加严重急性发作风险，增加ICS则显著降低该风险 GINA建议所有成人和青少年哮喘患者，根据症状驱动或固定每日使用含低剂量
8、ICS的控制药物，以减少严重急性发作的风险 这是一项群体水平的策略，旨在降低群体水平不良预后风险（短期临床获益不一定能见于每个患者个体），此外还包括他汀、降压药等,GINA 2019对哮喘阶梯治疗进行了里程碑式的更新,GINA 2019最新哮喘阶梯治疗方案,GINA 2019, Box 3-5 A （成人和12岁以上青少年）,治疗效应,评估,调整,* 该适应症在中国尚未获批 相关产品在中国尚未获批,首选控制药物 以预防急性发作和达到症状控制,其他可选控制药物,其他可选缓解药物,首选缓解药物,STEP 2 低剂量ICS或按需低剂量ICS-福莫特罗*,STEP 3 低剂量ICS-LABA,STEP
9、 4 中剂量ICS-LABA,白三烯受体拮抗剂(LTRA)或SABA使用时即联合低剂量ICS,按需低剂量ICS-福莫特罗*,中剂量ICS或低剂量ICS+LTRA #,高剂量ICS，加用噻托溴铵或加用LTRA#,加用低剂量OCS，但需考虑副反应,按需低剂量ICS-福莫特罗,个体化哮喘管理: 评估、调整、回顾治疗反应,哮喘治疗药物选择: 根据每个患者的情况不断调整个体化治疗方案,STEP 5 高剂量ICS-LABA 参考表型评估加用：噻托溴铵*、 抗IgE药物、抗IL-5/5R药物、抗Ig4R药物,症状 急性发作 副作用 肺功能 患者满意度,确诊（如有必要） 症状控制 Suissa, Thorax
10、 2002; Pauwels, Lancet 2003; OByrne, AJRCCM 2001 每周只有1-2天有症状的患者中，ICS也可使严重急性发作风险降低约50%(Reddel, Lancet 2017) 该治疗方案可改善症状控制，减少运动诱发的支气管痉挛 价值和偏好 我们重点关注预防严重急性发作及哮喘死亡 然而我们也意识到，轻度哮喘患者普遍依从性较差，这将置他们于单独使用SABA治疗的风险中,Step 2每日还是按需？,按需低剂量ICS-formoterol (该适应症尚未获批；所有证据仅限于布地奈德/福莫特罗) 证据 两项大型临床研究直接证实，该方案相比固定每日低剂量ICS维持+按
11、需SABA缓解治疗在减少严重急性发作的非劣效性(OByrne, NEJMed 2018, Bateman, NEJMed 2018) 一项大型临床研究直接证实，该方案相比单独使用SABA治疗严重急性发作风险减少64% (OByrne, NEJMed 2018) 该治疗方案可改善症状控制，一项临床研究证实可减少运动诱发的支气管痉挛 价值和偏好 我们重点关注预防严重急性发作，在轻度、非频繁症状的哮喘患者中无需每日ICS，按需ICS-福莫特罗在维持缓解治疗中的安全性，以及无新发安全性问题 我们还关注了该方案相比固定每日ICS在哮喘控制水平（ACQ-5评分差异0.15， MCID为0.5）和肺功能的小
12、的、非积累性差异 该方案符合患者使用药物的普遍行为（为寻求症状缓解）,Step 2每日还是按需？,Step 2其他可选控制药物更新,GINA 2019, Box 3-5 A （成人和12岁以上青少年）,治疗效应,评估,调整,* 该适应症在中国尚未获批 相关产品在中国尚未获批,首选控制药物 以预防急性发作和达到症状控制,其他可选控制药物,其他可选缓解药物,首选缓解药物,STEP 2 低剂量ICS或按需低剂量ICS-福莫特罗*,STEP 3 低剂量ICS-LABA,STEP 4 中剂量ICS-LABA,白三烯受体拮抗剂(LTRA)或SABA使用时即联合低剂量ICS,按需低剂量ICS-福莫特罗*,中
13、剂量ICS或低剂量ICS+LTRA #,高剂量ICS，加用噻托溴铵或加用LTRA#,加用低剂量OCS，但需考虑副反应,按需低剂量ICS-福莫特罗,个体化哮喘管理: 评估、调整、回顾治疗效应,哮喘治疗药物选择: 根据每个患者的情况不断调整个体化治疗方案,STEP 5 高剂量ICS-LABA 参考表型评估加用：噻托溴铵*、抗IgE药物、抗IL-5/5R药物、抗Ig4R药物,症状 急性发作 副作用 肺功能 患者满意度,确诊（如有必要） 症状控制 或每日低剂量ICS,缓解药物,* 非适应症：分开装置使用ICS与SABA吸入器；只有一项针对儿童的研究,首选控制药物 防止急性发作并控制症状,STEP 1,
14、STEP 2,每日低剂量吸入皮质激素 (ICS) (见儿童ICS剂量范围表),STEP 3 低剂量ICS-LABA, 或中等剂量ICS,Box 3-5B 儿童 6-11 岁,个体化哮喘管理: 评估，调整，治疗效应,哮喘药物选择: 根据个体儿童的需要调整升降级治疗方案,STEP 5 参考表型评估添加治疗e.g. 抗IgE药物,STEP 4 中等剂量ICS-LABA 参考专家意见,症状 急性发作 副作用 肺功能 孩子与家长的满意度,诊断 症状控制&风险因素(包括肺功能) 吸入技术&依从性 孩子与家长的目标,治疗可变风险因素&合并症 非药物管理策略 教育与技术培训 哮喘治疗药物,按需SABA,Ste
15、p 4 中等剂量 ICS-LABA, 但需要参考专家意见 Step 3 低剂量 ICS-LABA 和中等剂量ICS 为首选控制药物治疗方案 4-11岁儿童使用ICS-LABA无安全信号(Stempel, NEJMed 2017) Step 2 首选药物为每日低剂量ICS 其他可选的控制药物包括SABA使用时即联合低剂量ICS，但只有一项针对儿童的研究 (Martinez, Lancet 2011) 需要对按需ICS-福莫特罗进行研究；与ICS和ICS-LABA相比，4-11岁儿童低剂量布地奈德-福莫特罗维持缓解治疗可使急性发作降低70-79%(Bisgaard, Chest 2006) Ste
16、p 1 SABA使用时即联合低剂量ICS(间接证据), 或每日低剂量ICS,儿童 6-11 岁,其他更新,关于难以治疗和重症哮喘的口袋指南 一个初级和专科护理的实用指南 包括一个决策树关于评估和管理即使接受Step 4-5治疗仍未控制的哮喘或急性发作。 包括针对无法获得或负担不起生物治疗的临床情况的策略 该指南于2018年11月首次出版,GINA 2019更新 重症哮喘,V2.0口袋指南于2018年4月发布 包括抗IL-4R (dupilumab) 如果初始治疗效果不清晰，可将生物治疗延长至6-12个月,专业护理；重症哮喘门诊(如有),评估和治疗重症哮喘表型,按照第三章节继续优化管理（包括吸入技术，依从性，合并症）,6b,考虑添加生物2型靶向治疗,对于急性发作或高剂量ICS-LABA症状控制不佳的患者考虑添加2型靶向生物制剂： -是否有嗜酸或过敏的生物标记物 -需要维持OCS 当选择有效治疗方案时，应考虑当地付款人的资格标准 和预测反应 也要考虑成本、给药频率、给药途径(皮下注射或静脉滴注)、患者偏好,哪种生物制剂适合起始治疗？,抗IgE
