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1、.,1,第三章 药物设计的基本原理和方法,.,2,第一节 概论,药物化学的根本任务: 设计和发现新药 新药设计的目的： 寻找具有高效，低毒的新化学实体,.,3,药物设计方法,分子水平的药物设计又称为药物分子设计（Molecular drug design），是指通过科学的构思和理性的策略，研究二维或三维的分子结构，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。,.,4,药物设计的两个阶段,先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead optimization)。,.,5,先导化合物(Lead compound, 又称原
2、型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。,.,6,药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶分子的确定和选择,药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。 目前新药设计集中在： 以受体为靶点：可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点：常常是设计酶抑制剂 以离
3、子通道为靶点：则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂或阻断剂,.,7,药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影响的基本规律：药物构效关系,构效关系的基本理论和方法 过去，2D构效关系是优化先导化合物的常用方法 20世纪，90年代后，计算机辅助药物设计（CADD）发展成为新型的药物设计手段。以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计，大大加速了先导化合物的发现速度。,.,8,第二节 先导化合物发现的方法和途径,先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物。发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：通过随机发现；从
4、天然产物的活性成分中发现；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现：基于体内生物转化的代谢产物而发现，观察临床副作用而发现：基于生物大分子的结构而发现等。目前发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。,.,9,二 从天然药物的活性成分中获得,从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已经 从细菌培养液中分离出了不少抗生素。 目前，不少药物是直接从植物中提取的。如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药物利血平、镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、四环素
5、、阿霉素等，这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。,.,10,四 从药物代谢产物中寻找,但有些药物却发生代谢活化化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。,.,11,五 通过观察药物的临床副作用或者老药新用,异丙嗪：抗过敏药,吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药,.,12,六 基于生物大分子的结构设计得到,通过CADD,世界20多个实验室设计出HIV药物 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 肾素紧张素转化酶（RAS）,
6、卡托普利：对ACE的抑制作用很强,.,13,七 通过组合化学合成得到,化学合成新方法 高通量筛选 在组合化学合成中，常用树脂作为载体。树脂球的性质对合成质量与筛选影响很大，它首先需要较低的与蛋白的结合性，使合成产物可以洗脱下来，另外还要能承受合成中各种有机溶剂的侵蚀。 目前常用的树脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接枝聚苯乙烯型。 除了树脂之外，纸、棉线之类的纤维素也可用作合成的载体。,.,14,九 其他新发展的方法,1：反义寡核苷酸（Izant 1984年）是发现先导化合物的新途径之一 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋
7、白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。,.,15,2 计算机辅助药物设计： 当获得受体大分子的三维结构以及药物结合部位的信息后，可以采用计算机分子模拟技术，分子受体与药物结合部位的性质，如静电场，疏水场，氢键作用等位点的分布，分析药效团的分布，运用数据库搜寻与受体作用位点相匹配的分子，可发现新的先导化合物。,.,16,3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组
8、学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。,.,17,第三节 先导化合物的优化,药物设计的目的：设计活性高，选择性强，毒副作用小的新药。 先导化合物：结构修饰 优化后：具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性更高而毒副作用减弱。,.,18,一 烷基链或环的结构改造,五环镇痛药吗啡,美沙酮,四环吗啡喃类,三环苯吗喃类,4-苯基哌啶类,.,19,1935年美国有机化学家Fuson 插烯原理,若 母体化合物
9、A-E1=E2 则插烯后A-B1=B2-E1=E2 根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后，原子A总是与一个带正电的原子相连，因此原子A的性质和功能可以保持不变。 减少双键及插烯规则后来被广泛用在合成上，在药物设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。,.,20,民间配方得到的抗癫痫的有效成分胡椒碱,桂皮酰胺衍生物 合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。,.,21,侧链的同系化原理：增加或减少饱和碳原子数来改变分子大小,利福平,我国：利福喷丁 活性比原药强2-10倍,.,22,二 生物电子等
10、排,1电子等排体（1919 Langmuir) 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。N2和O2 1925年，Grimm理论广义化-氢化物取代规律：具有相同价电子的原子和原子团 -CH3,-OH,-NH2,-CH2-, -O-,.,23,2生物电子等排体（1925年，Friedman) 定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。,.,24,类型： 经典生物电子等排体 a一价原子和基团 如F、Cl、OH、NH2、CH3等都有7个外层电子。 b二价原子和基团 如O、S、NH、CH2 等都有6个外层电
11、子。 c三价原子和基团 如CH、N等都有5个外层电子。 d四价基团 如 C、N+、P+等都有四个外层电子。,.,25,意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。,举例：如苯妥英 乙琥胺,普鲁卡因,普鲁卡因胺,.,26,非经典生物电子等排体：一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替换时同样产生相似或拮抗的活行。 a常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 CH、S、O、NH、CH2 b在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、
12、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。,.,27,3生物电子等排原理 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。,.,28,组胺,四种环为生物电子等排体,.,29,用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶,用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低,钙敏化类强心药硫马唑的毒性大,伊索马唑的毒性明显下降,.,30,用生物电子等排体替换后，还能改善原药的药代动力学性质,头孢西丁,拉他头孢,氯碳头孢,增加了血药浓度，还延长了作用时间,.,31
13、,三、前药原理(1959 Harper),前药原理提出根据：百浪多息 1药物结构修饰 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 2前药 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 3前药原理 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。,.,32,4；前药特征的三个方面： A：无活性或活性低于原药 B：原药与载体一般以共价键连接，但在体内可断裂形成原药，此过程是简单的酸，碱水解过程或酶促转化过程 C：一般希望前药形成原药的速率是
14、快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的原药。,.,33,4前药原理的意义,改善药物在体内的吸收 举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。,氨苄青霉素,匹氨西林,.,34,延长药物的作用时间 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周；,.,35,提高药物的组织选择性 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰
15、胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。,环磷酰胺,.,36,提高药物的稳定性 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。,-2H,+2H,还原型,氧化型,.,37,改善药物的溶解度 举例：如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。,.,38,消除药物的苦味举例：如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。
16、,氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。 氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。,.,39,四 软药,本身有活性也就是有治疗作用的新NCE，当在体内起作用后，经预料和可控的代谢途径，转变成无活性和无毒性的化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药物容易代谢失活。 通常是为了降低药物的毒副作用，在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位，在设计时要考虑药物的代谢因素，使药物在体内产生活性后，迅速按预知的代谢方式（如酶水解）及可控的速率（如通过改变分子结构上的基团），转变为无毒无活性的代谢产物。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗指数。 可以以无活性的代谢物为先导物，或用硬药的软性类似物，或用控释内源物质来设计软药。软药设计需要研究药物在体内的代谢过程，以发
