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1、质量风险管理 刘智勇,主要内容,风险管理的基本概念 风险管理活动的开展 几种常用的风险管理工具介绍 风险管理在药品GMP认证管理中的应用 生产企业风险等级评定模型的建立 风险管理在技术审评中的应用 基于风险管理的认证现场检查模式 示例,质量风险管理,药品GMP（2010年修订） 第二章 质量管理 /第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,
2、定义,伤害 对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害 生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫 化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的 物理性：杂质、性状 品质：规格、装量、产品标识,定义,质量风险管理 是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程 质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程,风险管理如何开展,阶段1：识别出风险要素 确定要开展评估的对象 若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行逐级评估 系统地利用信息确认潜在的危害来源 利用一些简
3、单的管理工具进行分析 需要对研究的对象足够的熟悉可以借助一个团队来完成,8,分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图,9,片剂硬度因果关系图,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,阶段 2: 风险评价,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可测性 高风险,高可测性 低风险,风险及可测性的相关性,基于可能性、严重性&可测性 （PSD）评估风险水平,风险=可能性严重性可测性 定性系统RPR（risk priority ranking） 定性方式 采用高、中、低描述 综合的描述性评价，带有些直觉因素 定量系统RPN （r
4、isk priority number） 用数值范围表示高、中、低等级的风险,定性系统RPR,风险矩阵图,定性风险优先等级,定量分级（RPN）,用数值范围表示高、中、低等级的风险 严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10为最严重，1为没有影响； 事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。 如果为10，则表示几乎肯定要发生，1则表示事件发生的几率极低。 可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。,RPN=SPD,风险控制,执行风险管理决定的措施 风险降低 风险接受,风险降低,
5、风险超过了某个特定（可接受）水平 可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行动 改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一部分。 通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险 在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估过程中对风险中任何可能的改变进行辨识和评价,风险接受,是一个接受剩余风险的主动决定 对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险 但应应用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险降低到了可接受的水平 这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情况具体判定,风险评审,和管理评审一样，风险控制措施及
6、风险控制结果也应定期进行评定 评判风险管理决策的科学性、适应性和收益性 对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验 评审频率应该取决于风险水平 风险评审可能包括对风险接受决策的重新考虑,风险沟通,决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息 各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通 沟通有可能包括下列相关方 例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或药监系统内部等 沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进行风险沟通 在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指南来进行质量风险
7、管理沟通,常用的风险管理工具,基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析 (FTA) 危害分析及关键控制点 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 风险分级和过滤 其他统计支持工具,FMEA应用分析流程,FMEA是一组系列化的活动，包括： 找出产品、过程中潜在的失效模式； 评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度； 分析失效发生的原因及其发生的可能性； 评估失效发生时的难检度； 根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目； 制定预防、
8、改进措施，明确措施实施的相关职责； 跟踪、验证,确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性,召集相关人员，分析可能发生的失效模式,分析失效发生时可能的影响，评估影响的严重度（S）,分析失效发生的原因，评定其发生率（P）,根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）,对风险等级进行评定,根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式,制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人,跟踪验证所采取的措施的有效性,经验总结、成果交流,FMEA分析流程,FMEA分析记录表格,事故分析树（FTA）介绍,FTA工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障）的一种方法 这个工具每次只能评价一个
9、系统（或子系统）失效 但是能通过确定因果链将多种失效原因结合起来 其结果以失效模式树的形式表达出来 在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符（AND、OR等）描述 FTA用于建立起通向失效根本原因的路径 判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多种因素的影响是一个有效的工具 FTA的输出包括对失效模式的一种直观的表述,FTA编制程序及分析程序,事故树示例,危害分析和关键控制点（HACCP）介绍,危害分析和关键控制点（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是ICH Q9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防
10、性方法 HACCP是结构化的方法，它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果,HACCP分析流程,HACCP分析示例,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,目的：建立科学的检查管理模式和评估方法 要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较为科学、全面的评估，仅仅依靠一次药品GMP认证现场检查是远远不够的 监管的资源配备 企业的认证过程的精心准备，受检时的状态与实际的管理状态会存在一定的差异,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,认证跟踪检查 监督和促进企业保持良好的质量管理水平 如何更精准的选取检查对象 在检查过程中如何能够快速、准确地找
11、到检查切入点 风险管理为我们提供了一种解决问题的思路,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖元素足够多的、更为深入的检查,建立科学的对药品生产企业进行风险等级评定的方法 要建立一种模型，对药品生产企业按照风险高低进行等级评定,低级别的企业只需采取对其年度质量回顾进行审核或者仅进行低频次地、仅检查关键项目的检查即可,生产企业风险等级评定模型的建立,风险因子可能会覆盖以下方面 产品因素 过程因素 人文因素（理念、价值、品牌、效益、规模、诚信等 ） 环境因素（企业机构重组、历次官方检查情况、召回、不良反应或重大质量事故 ）,风险管理在认证技术审评中的应用,
12、举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究 GMP第二十一条规定 生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证,共线生产潜在哪些风险，如何降低？,工艺控制流程与危害分析图,激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线生产对产品质量带来的最大危害就是有可能导致交叉污染,采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析,通过风险因素分析得出的管理改进建议,不同剂型产品共线风险等级评定 依据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径等因素综合考虑，对于以上产品共线生产，我们依据经验通常认为: (1)复方激素、抗
13、肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低； (2)非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者； (3)口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品； (4)激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高,共线生产质量风险管理应考虑的影响因素,生产过程防护应合理、有效 对于易产尘区域应采取有效措施降低污染水平，以尽可能减少由于带有活性成分的粒子的扩散而对其他生产操作带来的污染 不仅包括排风设施的设
14、置，操作间气流方向的设计，生产操作间压差的控制 还应包括生产过程中人员的操作（尽量采取降低产尘的操作，如轻拿轻放等）及人员流动路线的控制（防止由于操作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响），集尘设施的清理周期及清理方法等,清洁验证是控制交叉污染风险的关键,清洁SOP的确定 对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时 应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂 应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序，以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性,参照物质的选择 在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时 除考虑产品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒理学性质等
15、内容外， 还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性成分的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法【如TLC（Thin Layer Chromatography，薄层色谱法）法检验洗涤水或洗涤溶剂】来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性 清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种原因，在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进行考察,取样方法和位置 考察清洁后活性物质残留时，应依据拟定采取的清洁方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以及选取合适的取样位置，如全篇一律的采用最终冲洗溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位
16、的清洗效果考察。 在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察,残留物限度地确定 鉴于生产设备和产品性质的多样性,建立统一的残留物限度标准和检验方法是不现实的 因此企业应根据采用的生产设备和产品的制剂情况制定科学合理的,能实现并通过适当的方法检验的限度标准。 在制定残留物限度时，应综合考虑参照物质的生物活性限度、检验方法的灵敏度等方面内容,残留物残留浓度考察 在对清洗后残留物质浓度进行考察时 不应仅考虑单一设备（工器具）中参照物质的残留情况是否符合要求 应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求 这样才能更全面的评估残留物质对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响,其他因素 企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进行考察 还应对共用的HVAC、厂房、洁净工作服等清洗后的残留物浓度进行考察，应为这些因素也是带来交叉污染的高风险因素,企业只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产。 但基于以上风险因素
