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1、晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗,鳞状细胞癌(30%),多发生在细支气管内层扁平细胞 好发于吸烟人群 男性女性 肿瘤生长缓慢,小细胞肺癌(15%),多发生于细支气管旁细胞 大部分因吸烟引起 侵袭性较强 诊断后5年生存率仅6%,腺癌(40%),多发生在肺泡内层细胞 好发于不吸烟 人群,大细胞肺癌(15%),可发生在肺任何部位 生长播散均较迅速,EGFR-TKI的治疗 其他靶向治疗,主要内容,EGFR:表皮生长因子受体1,表皮生长因子受体( HER)家族: 包括HER1 (erbB1, EGFR ) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4) HER家族在细
2、胞生理过程中发挥重要的调节作用,EGFR基因位于Chr 7p112，包含28个外显子， 其中,外显子1824编码受体酪氨酸激酶功能,概述,基因定位,肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及抑制细胞凋亡有关,EGFR酪氨酸激酶区突变,Nature Review. 2007, 7: 169,NSCLC中EGFR突变率,北美和西欧: 10%左右 东亚: 30-50%,在亚洲 女性 非吸烟 腺癌患者中高达70-80%,2014 NCCN推荐: 吉非替尼 阿法替尼 厄洛替尼,靶向药物:,测序法 荧光定量PCR,检测方法:,突变率：,EGFR突变类型与靶向药物敏感性,日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比
3、较,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫
4、杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957. Mok T. Presented at ESMO 2008.,9.5 月,6.3 月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.10
5、16/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,无进展生存概率,IPASS无进展生存分析,所有人群,M+人群,M-人群,突变未知 人群,IPASS总生存最终生存分析,结论和关键点,治疗策略的改变，
6、突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS 吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS 化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,Rosell R et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503 Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果,EURTAC; NCT00446225,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstra
7、ct 7503.,*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究 主要研究终点 无进展生存 (PFS) 中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点 客观反应率 (ORR) 总生存 (OS) 进展部位 安全性 血浆EGFR 突变分析 生活质量 (QoL),既往未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS
8、02 (n=174),R,分层因素 突变类型 ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯 (n=86) 化疗 (n=87),HR=0.37 (0.250.54) Log-rank p0.0001,时间(月),03691215182124273033,Patients at risk 特罗凯 866354322117974220 化疗 874920854310000,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosel
9、l R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究 研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益 降低63%的进展风险(HR=0.37) OS数据尚不成熟；组间交叉水平高,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,周彩存 等. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520 Poster
10、discussion,OPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL)分析更新(OPTIMAL：特罗凯 vs吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的III期随机开放研究),次要研究终点 OS ORR 至疾病进展事件(TTP) 反应持续时间 健康相关QoL(HRQoL) 探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂 (AUC5 d1) + 吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期,未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165),R,1:1,OPTIMAL; NC
11、T00874419,分层因素 突变类型 组织学类型 吸烟状态,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗 III期、随机、开放、阳性对照试验 主要研究终点 PFS,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,无进展生存概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,051015202530,事件 (月),Patients at risk 特罗凯 82705129820 G/C722641000,HR=0
12、.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001,特罗凯 G/C,13.7,4.6,OPTIMAL结果：PFS,OPTIMAL研究关键点,本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究 PFS为13.7个月(HR=0.16), 进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EGFR活化突变型NSCLC中的卓越疗效 EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高，可能性超过化疗六倍以上,1. 显著提高疗效,2. 显著延长PFS,3. 显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+
13、 EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,I
14、NTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层 未经化疗IIIB vs IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,PD During Chemo (n=424),多西他赛或 培美曲塞*,特罗凯 150mg/day,首要终点 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IH
15、C = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; standard regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590),1:1,开放,*At i
16、nvestigators discretion; standard regimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,03691215182124273033363942454851,No at risk 特罗凯203120765238292218151088543320 化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.781.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0369121518212427303336394245 48 51,4.4,6.6,特罗凯 (n=75) 化疗(n=74),HR=0.85 (0.591.22),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,03691215182124273033363
