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1、.,1,膜性肾病,广西中医药大学第一附属医院 齐殿伟,.,2,膜性肾病,为一病理诊断名词，因其病理表现为弥漫性肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜增厚而得名，曾称膜性肾小球肾炎、上皮膜性肾小球肾炎、膜周肾病等。,.,3,流行病学特点： 膜性肾病是肾病综合征最常见的病因，此病占成人肾病综合征的25 左右，好发年龄为40-60岁，男性多余女性（约21），儿童少见，发病率不足5 。,.,4,原发性肾小球疾病多数都是男性患者，约有54.5%，患者多 数都是青壮年，年龄介于21 60 岁。原发性肾小球疾病最常见 的病理类型：膜性肾病218 例（41.1%），其次为肾小球轻微病变 122 例（23
2、.0%），IgA 肾病84 例（15.8%），系膜增生性肾小球肾 炎45 例（8.5%），这与王明军等相关报道一致3。膜性肾病患者 的数量越来越多，发病率越来越高，该情况的具体因素还不是非常清楚。也许是因为膜性肾病的症状比较明显，患者就诊率高，所以发现率高。 田昕. 肾小球疾病病理类型及流行病学分析J. 中国卫生标准管理,2015,10:10-11.,.,5,肾脏病理的构成谱已发生了明显的变化，膜性肾病在原发性肾小球病中的比率逐年上升，成为继IgA 肾病后又一高发的肾脏疾病。国外Pan 等报道IMN 在原发性肾小球病中的比率由1997 1999 年段的3.18% 升高到2009 2011 年段
3、的22.79%。Zhang等比较1987 1992 和2008 2012 年段肾脏病理谱也发现，IMN 的比率有显著上升。我院研究也发现IMN在肾脏病理谱中所占的比率逐年上升。我院IMN 占原发性肾小球病的19%，和以上的研究结果接近。IMN是60 岁以上人群PGD 中最主要的病理类型，占该年龄组PGD 的57.9%，和国内报道一致。 孙燕,许志鹏,高妍婷. 不同年龄段患者原发性膜性肾病的临床病理分析J. 临床和实验医学志,2015,14:1161-1163,.,6,.,7,.,8,.,9,病理特征 光镜：肾小球毛细血管伴基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。肾小球无增生性和炎症渗出性病变；晚期可
4、出现系膜区增 宽、节段性系膜增生；也可表现为肾小球毛细血管伴节段塌陷、废弃甚至整个肾小球毁损。,.,10,.,11,1.早期光镜下肾小球体积正常或增大，毛细血管伴开放好、轻度扩张，PASM-Masson和Masson三色染色上皮侧可见颗粒状的嗜复红物沉积，沉积物间可见基底膜反应性增值，向外延伸形成“钉突”。随疾病的发展，肾小球毛细血管伴基底膜增厚，伴僵硬。GBM“钉突”与“钉突”融合，将嗜复红物包饶，致GBM增厚不规则。 2.晚期GBM内嗜复红物溶解、吸收，基底膜呈“链条样”改变。,.,12,.,13,.,14,免疫病理： IgA呈颗粒状沿肾小球毛细血管伴分布，多数患者可伴有C3沉积，少数病例
5、尚可见IgM和IgA沉积。,.,15,.,16,电镜： 肾小球毛细血管袢基底膜上皮侧见电子致密物沉积。 I期：上皮侧电子致密物较小，呈散在性分布，基底膜机构完整。 II期：上皮侧致密物增多，基底膜样物质增生，向上皮侧突起形 成钉突。 III期：基底膜样物质进一步包绕电子致密物至膜内，基底膜明 显增厚，出现不规则分层。 IV期：基底膜内电子致密物开始吸收，出现电子透亮区，基底 膜呈虫蚀样改变。,.,17,.,18,.,19,.,20,.,21,.,22,.,23,.,24,发病机制： 徐明中. 膜性肾病的发病机制J. 肾脏病与透析肾移植杂志,2001,05:473-477. 关于膜性肾病的确切发
6、病机制尚未明确，近几十年来广大研究学者通过不懈努力使我们对其发病机制的认识逐步丰富起来。目前认为本病是由针对肾小球上皮细胞上某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞下，再激活补体引起损害。,.,25,临床表现 1.发病年龄多见于40岁以上患者，男性多于女性。大多数患者表现为肾病综合征，约20 的患者表现为无症状性蛋白尿。 2.最早症状通常是下肢水肿，蛋白尿常为非选择性，蛋白尿定量很少超过15g/d。每天尿蛋白定量波动很大，可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。 3.约有一半患者有镜下血尿，但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征，临床上要注意寻找继发性病因。,.,26,4.随着疾病的发展，
7、约半数患者发生高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害，预后通常较差。 5.膜性肾病起病往往较隐匿，有些患者是在常规体检时发现有蛋白尿。突然起病，尤其是伴明显肾小管功能损害者，要警惕继发性膜性肾病的存在。 6.膜性肾病的患者，特别是肾病综合征临床表现持续存在的情况，静脉血栓的发生率可以高达,40，明显高于其它肾小球疾病的患者。,.,27,诊断标准 本病确诊依赖于肾脏病理活检，病理确诊为MN后，必须排除各种继发性MN的可能性。,.,28,1.临床诊断标准 年龄以40岁以上多见，起病往往较隐匿。 临床表现为肾病综合征，或无症状蛋白尿。 可伴有少量镜下血尿。 部分患者伴高血压和（或）肾功能损伤。,.,
8、29,2.病理诊断要点： 毛细血管壁增厚，正常细胞构成，免疫荧光见和沿毛细血管壁分布以及电镜下见上皮下致密物沉积。,.,30,3.辅助检查和实验室检查： 尿液检查：尿蛋白定性常阳性；24h尿蛋白定量3.5g/d。 血液检查：大多数患者有血浆白蛋白下降，血脂异常，部分患者有肾功能损害。可检查血清补体、血清免疫球蛋白、抗核抗体、抗体十五项、乙肝两对半、肿瘤标志物等。 超声检查：双肾增大或正常。,.,31,鉴别诊断 将及继发性区分非常重要，因为后者的治疗主要针对潜在病因，而的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害。,.,32,.,33,.,34,.,35,.,36,系统性红斑狼疮肾炎 育龄女性多见，常见
9、有发热、皮疹、关节痛等，依据多系统受损的临床表现和血清抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗SM抗体阳性，补体C3下降。,.,37,类风湿关节炎,.,38,乙型肝炎病毒性相关性肾炎 临床表现为蛋白尿或肾病综合征，常见的病理类型为不典型膜性肾病。诊断标准： 血清HBV抗原阳性 患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎 肾活检切片中找到HBV抗原。其中第三条必备。,.,39,肿瘤所致的膜性肾病 多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引起膜性肾病。肿瘤引起肾脏免疫学损伤的证据： 肾小球免疫复合物中存在肿瘤特异抗原； 肿瘤伴发膜性肾病患者的血清中检测到可溶性免疫复合物，内含肿瘤特异性抗体。,.,
10、40,药物引起的膜性肾病 有机金、汞、D-青霉胺、卡托普利、非甾体抗炎药有引起肾病综合征的报道。应注意要药史，及时停药可使病情缓解,.,41,糖尿病肾病 常见病程10年以上的糖尿病患者。早期尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿、肾病综合征，眼底检查有微血管病变有助于鉴别诊断。,.,42,治疗方法 2003年成立的改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)颁布了2012年肾小球肾炎的临床实践指南，其中第七章对IMN治疗，包括初治和复发后治疗等问题提出了一些共识，部分内容特别提及儿童患者。,.,43,1.一般治疗
11、 针对蛋白尿定量 3.5g/d，血浆白蛋白正常或轻度低、肾功能正常的年轻患者。 （1）控制血压 血压控制在125/70mmHg以下，药物首选血管紧张素转化霉抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。,.,44,(2)抗凝治疗 针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素（尿蛋白持续 8g/d，血浆白蛋白20g/l，应用利尿药或长期卧床等）的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂，如患者长期低蛋白血症，可考虑改换口服华法林抗凝治疗，但需要密切检测凝血功能。,.,45,（3）低蛋白饮食 大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入宜限制在0.8g/（kg d ），
12、同时给予充分的热量，总热量一般应保证在35kcal/（kg d ）。,.,46,（4）降脂治疗 给予他汀类药物治疗，阿托伐他汀钙片10-20mg口服，每天一次。,.,47,2.免疫治疗 （1)糖皮质激素和免疫抑制剂治疗时机 推荐表现为，并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。 经过至少个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，尿蛋白持续超过，并且维持在基线水平以上，且无下降趋势。 存在与相关的严重、致残或威胁生命的临床症状。,.,48,在确诊后个月内血清肌酐（）升高，但估算肾小球滤过率（）不低于（.），且上述改变为非并发症所致。,.,49,对持续. （）及肾脏体积明显缩小（长
13、径）者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制剂治疗（未分级）。,.,50,（2）疗效判断标准 完全缓解：尿蛋白 .尿蛋白肌酐比值（）或 ,至少在周以上两次检查确认，并且血清白蛋白及正常。 部分缓解:尿蛋白排泄 . （ 或 ），并且尿蛋白减少要达到或超过；至少在周以上两次检查确认，并且有血清白蛋白正常或升高和稳定的水平。,.,51,（3）的起始治疗 初次治疗建议初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为个月。 具体为：第个月：静脉滴注甲泼尼龙（），每日次，连用，然后口服甲泼尼龙.（），连用； 第个月：口服苯丁酸氮芥.（）或口服环磷酰胺.（）
14、，；第个月：重复第个月；第个月：重复第个月；第个月：重复第个 月；第个月：重复第个月。,.,52,疗效 预防慢性肾脏病（）与，预防肾病综合征并发症（血栓形成、加速动脉粥样硬化），延长生命，提高生活质量。用药过程中监测、尿蛋白排泄、血清白蛋白、白细胞计数。前个月每周监测次，之后每个月监测次，副反应主要有增加机会性感染、病毒性肝炎活动、脱发、性腺损害（精子生成缺乏症、排卵障碍）、出血性膀胱炎（仅环磷酰胺）、肿瘤（骨髓增生异常综合征，急性髓性白血病，膀胱、输尿管或肾盂移行细胞癌）、中毒性肝炎。,.,53,禁忌证包括 未控制的感染（人类免疫缺陷综合征、乙型肝炎和丙型肝炎、肺结核、霉菌感染等）、肿瘤肺癌
15、、皮肤癌（鳞状细胞癌除外）、乳腺癌、结肠癌等、尿潴留、无法随访监测的患者、血白细胞、血肌酐。,.,54,初始治疗的选择 建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥。,.,55,疗效评定 患者完成至少个月的治疗后，如果未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过个月不能缓解或者在个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现相关严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败.,.,56,重复肾活检 如果患者没有大量蛋白尿（ 尿蛋白），但有肾功能迅速恶化（个月内增加倍）时要考虑行重复肾活检（未分级）。,.,57,(4)起始治疗的替代方案神经钙调素抑制剂（）治疗方案 的适应证在满足起始治疗条件的患者，对符合初
16、始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素（）或他克莫司（）治疗至少个月,.,58,疗效不佳时停用 治疗个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用.,.,59,的减量和疗程 若达到完全或部分缓解，且无相关的肾毒性发生，建议在周内将的剂量减至初始剂量的，全疗程至少个月。,.,60,血药浓度监测 血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的升高（）时进行检测（未分级）。疗法（或）替代周期性糖皮质激素和烷化剂治疗，如果对减少蛋白尿有效果，治疗应该应用最少个月，持续个月。早期停药有较高的复发率。,.,61,治疗方案 ：.（），分两次口服，每次，与泼尼松.（）合用，维持个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量，避免急性肾毒性。对于疗效敏感的患者，建议持续治疗至少年。对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药.（k）。建议常规监测血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在（谷水平）或（服药后水平）被视为无毒。,.,62,： .（ ），
