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1、无菌药品生产质量管理规范检查指南一、概述第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。二、检查要点(一）原则第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭
2、菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。(二）洁净
3、度级别及监测第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。具体诘净区级别要求参见第十三条。是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。检查时需注意:是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。不同洁净级别洁净区的再确认频次是否合理，是否根据风险管理情况制定再确认周期。第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放
4、置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA级(1)352020352020 B级3520293520002
5、900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的
6、长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 检查时需注意:是否以文件形式规定了洁净级别确认的最小取样点和取样量。在洁净级别确认时，A级区的采样是否不少于lm3 , 所采用的粒子计数器流速能否满足要求。必要时是否根据风险分析结果和历史监测数据自行建立D级区的动态悬浮粒子限度。第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包
7、括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
8、（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。检查时需注意:是否以文件形式明确动态监测过程，规定监测点、监测时机和监测时间等。未采用在线监测系统时, 是否明确了动态监测人员，对
9、相关人员进入洁净区及动态监测操作是否进行了必要的培训和考核，是否存在由于人员不规范操作而造成洁净区污染的风险。第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触（f55mm）cf
10、u /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。检查时需注意:微生物动态监测是否对关键生产产生不良影响。表面和操作人员监测取样宜在关键操作完成后立即进行，不得在清场或消毒后进行。动态沉降菌的监测能否覆盖整个关键操作过程。是否根据风险评估结果确定微生物动态监测取祥点取样点是否有代表性。第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。是否根据监测数据确定悬浮粒子和微生
11、物监测的警戒限度和纠偏限度，并以文件形式规定超出限度所应采取的措施。是否建立了监测数据库，最初警戒限和纠偏限的确定是否能够反映实际生产控制情况。检查时需注意:在警戒限和纠偏限运行一段时间后，是否进行必要的回顾并依据实际生产情况对警戒限和纠偏限进行完善。生产过程程控制变更（例如，高效过滤器变更等)后，是否依据实际监测数据对警戒限和纠偏限进行重新确认或变更。第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无
12、菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品
13、的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。检查时需注意:
14、是否通过文件对相应产品的生产环境进行规定。应按药品GMP规定确定企业产品分类，即属于最终灭菌产品或非最终灭菌产品，相应的生产环境应符合上述表格中的要求。处于未完全密封状态下的产品转运条件是否符合要求，是否存在产品被污染的风险。相应容器、器具的准备过程是否在规定生产环境下进行。(三）隔离操作技术第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁
15、净区。隔离操作器是指配备B级（ISO 5级）或更高洁净度级别的空气净化装置， 并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员） 完全隔离的装置或系统。提出隔离操作器的应用范围。在隔离操作器工艺应用中，需根据使用特性和需求制定用户需求标准(U RS),URS应在项目进程中应被清晰地定义和及时归档。企业应根据隔离操作器的使用特性,设计隔离操作器的气流、压差构造材 料、所处环境、类型等。对隔离操作器的传输装置提出要求：可以设计成单门或者双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。对隔离操作器内物料传递的防污染措施提出要求。检查时需注意:企业是否根据生产工艺的需要选择合适的隔离操作器。隔离器的特点：(1)小的封闭空间，操作者不进入。关键工艺核心区（A级）位于D级背景环境下。(2)操作者只在停产期间打开设备。人通过手套箱进行操作。(3)生物
