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1、肿瘤化疗辅助药物研究进展,一、5-羟色胺3受体拮抗剂,（一）化疗引起的恶心、呕吐 分级 1、急性反应： 2、延迟性反应： 3、预期性反应：,一、5-羟色胺3受体拮抗剂,（二） 5-羟色胺3受体拮抗剂 恩丹西酮（ondansetron,枢复宁） 格拉司琼（gramisetrton,康泉、凯特瑞） 托烷司琼（tropisetron,呕必停） 拉莫司琼（ramosetron,奈西雅） 阿扎司琼（azasetron,苏罗同） dolasetrone,（三）中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗,5-HT3受体拮抗剂疗效明确 单药应用完全控制率：恩丹西酮50-89%，格拉司琼50-76%，托烷司琼75%，d
2、olasetrone 44-83%。 Perez等进行的一项大宗、随机、双盲的对照研究得出：静脉应用格拉司琼或恩丹西酮预防CTX、ADM在初治乳癌患者中引起恶心、呕吐完全控制率分别为58%和62%,（三）中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗,恩丹西酮在24小时内完全控制率为48%，略好于格拉司琼（39%）；48小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和28%）。 口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心、呕吐，完全控制率相似，24小时分别为73%、71%；48小时分别为59%、59%。,（四）重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗,单药应用时，恩丹西酮的完全控制率为46-5 8%，格拉
3、斯琼为46-70%，托烷斯琼为47-73%，dolasetrone为48-57%。 Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照研究得出：单次静脉注射格拉斯琼10ug/kg 有效率为47%，或 40ug/kg有效率为48%；恩丹西酮0.15mg/kg，化疗前30分钟，化疗后4小时、8小时各静脉注射1次，有效率为51%。,（四）重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗,另一项研究：1054例患者 接受DDP60mg/m2 ,单次口服格拉司琼2毫克的有效率为55% ,单次静脉应用恩丹西酮32毫克总有效率为58% ,二者相似.提示对重度致吐性药物所引起恶心、呕吐反应,口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用
4、药同样有效.,(五).延迟性反应的治疗,5-HT3受体拮抗剂对延迟性呕吐控制率不显著,仅在编人员50%以下. 意大利止吐研究小组对比单用地塞米松或合用恩丹西酮对延迟性呕吐的作用,结果表明,在化疗的第2天第5天,单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮合用的作用;控制好延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐.,(六)研究方向,提高止吐疗效 控制延迟性呕吐 5-HT3拮抗剂与其他止吐药联合应用 新型止吐药的开发,二.造血细胞集落刺激因子,(一)预防常规剤量化疗所致的中性粒细胞减少: Craw ford 等对接受CAE方案化疗的SCLC患者进行筛选,给第一周期化疗后出
5、现发热性粒细胞减少患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF,结果第二周期的 中性粒细胞减少持续时间明显缩短,第一周期为6天,第二周期为2.5天,而且由中性粒细胞减少引起的发热的比例也从100%下降到23%.,(二)治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少,所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受G-CSF12UG/KG/D,同时应用抗生素,或单用抗生素治疗.结果:G-CSF治疗组的 中性粒细胞恢复时间仅比对照组快1天,但患者的发热时间及应用抗生素的时间均明显缩短,治疗组住院时间较对照组缩短11天.,(三)通过增加药物剂量和(或)缩短化疗时间增加化疗剂量强度,化疗剂量强度对提高疗效至关重要,
6、CSF可使化疗剂量提高8%-20% . 应用CSF可明显减轻由提高剂量强度所引起的白细胞减少的程度,同时避免化疗周期的延长及化疗度性导致药物减量,(四)用于骨髓或外周血干细胞移植,CSF可以明显缩短中性粒细胞减少持续的时间,降低感染并发症的发生率,恢复移植后骨髓的造血功能 在移植前的动员中,CSF合并化疗药物是目前公认的一种有效方法.,(五)研究方向,国外正在进行CSF与恶性淋巴瘤.乳腺癌.肺癌.卵巢癌.睾丸肿瘤.神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究 国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少，还有调节免疫功能，抗微生物，抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实,三、双磷
7、酸盐,世界各地有7种：etidronate 、ibandronate 、zoledronate、 tiludronate氯磷酸钠(ciodronate)、帕米磷酸钠(pamidronate)、阿伦磷酸钠等,（一）对明确骨转移的疗效,疗效肯定：口服或静脉用药能明显减少骨骼并发症，如病理性骨折，脊髓压迫，高钙血症 不能延长生存期 长期用药未发现有预期之外的不良反应,（二）、对无明确骨转移的患者的疗效,对仅有骨扫描异常而无影像学确诊的 骨破坏，或无局部疼痛的患者，没有充分的理由建议应用双磷酸盐 对没有骨转移的患者，即使出现骨外其他器官的转移，也不应使用这类药物,（三）、用于辅助治疗,结果尚不一致 对
8、于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐,（四）、用于控制癌痛,不能替代癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗 对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者可以使用双磷酸盐类药物,（五）研究方向,应明确开始和停止治疗的临床指征、用药疗程 明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用 与其他方法综合治疗骨转移的应用,四、氨磷汀,Amifostine , ethyol ,氨磷汀，是一种有机硫代磷酸盐，其前体WR-2721 产生的巯基可清除对细胞产生损伤的自由基。是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，其几乎可以选择地保护 除CNS以外的所有正常组织，而对肿瘤组织无保护作用,（一
9、）、作用机制,在体内经AKP活化后脱去磷酸化基团，变为 含游离巯基的活性的代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。 对正常的组织具有选择性保护作用，因为氨磷汀在正常组织可以快速脱磷酸，游离巯基浓度高 AKP在肿瘤组织中的含量少，活性很低，因而肿瘤组织中的氨磷汀的浓度较低,（一）作用机制：游离巯基的作用,清除化疗药物产生的自由基团、过氧化物 与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和，而保护正常的组织 肿瘤组织由于巯基浓度低而得不到保护 自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度是肿瘤组织中浓度的100倍,（二）临床应用,（一）、用于减轻化疗导致的肾毒性 在氨磷汀的期临床研究
10、中，2424例晚期卵巢癌的患者随机接受相同剂量的CTX、DDP，合用或不合用氨磷汀（910MG/M2），氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率的下降，而对照组为40%，两组肿瘤的缓解率和中位生存期相近。因而美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症,（二）用于化疗导致的血液学毒性,可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症 在上述的期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%，氨磷汀治疗组患者的住院日也显著减少，分别为111天和284天,（三）用于减轻化疗导致的神经毒性和耳毒性,实验研究显示氨磷汀能降低细胞毒性化疗药物所致的神经毒性和耳毒性 临床研究不足以证
11、明氨磷汀能减轻DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性,（四）、不良反应,低血压，机制不清，仅5%以下的低血压患者需要降低剂量 其他：恶心、呕吐、热感、轻度嗜睡、口 中有金属味，偶有过敏反应，也有一过性低钙血症的报道，可能由于其对甲状旁腺的抑制以及直接抑制钙吸收的作用导致 总的来说耐受性良好,（五）、用法及用量,推荐为氨磷汀910MG/M2 ，溶于NS中，化疗前30分钟静滴，静滴时间为15分钟 输注过程中保持卧床，每隔3-5分钟测BP一次，如BP明显下降或出现相关症状，应立即停药，并维持补液，BP大多能自行恢复 胃肠道反应，疗前可应用止吐药,五、IL-11,rhIL-11，商品名为Neumeg
12、a ,由美国Genetics Institute (GI)公司研制成功，1997年11月经FDA批准上市，是目前治疗化疗导致的血小板减少症方面唯一批准上市的有效药物,（一）生物学特性和药理作用,Neumega是通过基因工程技术在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产的 由177个AA组成，分子量为1900 D，无糖基化，与天然的178个AA 的IL-11比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内外没有差别 动物实验表明IL-11能促进PLT 计数的恢复，缓解骨髓抑制PLT减少症 临床前研究表明在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的PLT形态、结构、功能和寿命方面也与正
13、常的PLT相同。,（二）、临床研究,最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了rhIL-11 的作用。93例已接受过1周期化疗的患者入组，这些患者在第一周期中均因严重的PLT减少而输过PLT。入组患者随机分成3组：第二周期化疗后分别接受rhIL-11 50ug/kg,25ug/kg和安慰剂治疗共14-21天。结果接受50ug/kg rhIL-11治疗的17例患者中有8例没有因为PLT减少而再次接受PLT输注，而安慰剂组的28例仅有1例没有输注PLT，其余27例均因PLT20X109 而接受PLT输注（P0.05）。提示rhIL-11 50UG/KG能显著减少由于PLT减少而输注PLT 另一项研究表明在多次化疗后出现PLT减少症的患者仍能获得更好的疗效，能缩短PLT恢复到50X109 /L的时间,（三）、不良反应,主要是水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致HB，RBC计数的下降，有时需输注RBC 注射局部的疼痛、红肿 少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊（由视神经乳头水肿致）、抗体形成、过敏等 部分出现心血管方面的不良反应,（四）、用法、用量,rhIL-11一般在化疗后6-24小时开始皮下注射，剂量为50ug/kg，QD，连用14天，或直到PLT最低点过后计数100109/L方可停药,Thanks!,
