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1、药理学,第二十六章 治疗心力衰竭的药物,Drugs used in congestive heart failure,治疗心力衰竭的药物,心功能不全（cardiac insufficiency） 充血性心力衰竭（congestive heart failure） 急性和慢性 左心、右心和全心衰竭,心肌收缩力,心肌缺血,乏O2,心肌耗O2,心内膜下灌注,室壁张力,(前负荷) 心室舒张末期容量和压力,回心血量,血容量,心输出量,肾血流量,肾小球滤过率,神经激素 (RAA,CA),Na+、H2O,心肌1-R,心肌肥厚、变形 顺应性 血管收缩,动脉压 （后负荷）,心率,耗O2量,心力衰竭时的血液动力学
2、改变,RAA：肾素-血管紧张-醛固酮：CA：儿茶胺；正性肌力药物；减负荷药；利尿药；作用于RAAS药物；-R阻断药；,治疗心力衰竭的药物,一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 1. 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等； 2. 血管紧张素受体（AT1）拮抗药 氯沙坦等； 3. 醛固酮拮抗药 螺内酯。 二、利尿药 氢氯噻咪、呋塞米； 三、 受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛；,治疗充血性心力衰竭的药物,四、正性肌力药物 强心苷类：地高辛、西地兰、 毒 毛旋花； 非强心苷类 米力农、维司力农； 五、血管扩张药 硝普钠、硝酸甘油； 六、钙增敏药及钙通道阻滞药 匹莫苯、左西孟旦、噻唑嗪酮、氨氯地平 。,治
3、疗充血性心力衰竭的药物,理想的治疗心衰的药物应具备： 一、不仅能纠正心衰，还能对运动的耐力，生命质量，存活时间。 二、正性肌力药物兼有心肌耗O2和适量心脏负荷的作用。 三、有使肥厚心肌和血管壁回缩的作用，心血管系统的顺应性。 四、不良反应少，长期应用不产生严重毒性，使用方便，价格合理。,强心苷（cardiac glycosides）,选择性作用于心脏，能加强心肌收缩性，影响心肌电生理特性，用于治疗急慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure, CHF）和某些心律失常。 来源及构效关系 强心苷来源于植物（洋地黄、毒毛旋花、铃兰、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉
4、花等） 强心苷=苷元+糖（洋地黄毒糖） 苷元:甾核和不饱合内酯环结合而成，是强心苷的基本结构，具有强心作用所必须结构 。,Structure of digoxin, a typical cardiac glycoside,强心苷,强心苷,1C3上-OH，是糖联结部位，若脱糖转为-OH， 则无强心作用。与糖联结的数目及位置影响作 用强度和持续时间。 2C14-OH，无此-OH则无强心作用。,强心苷,3C17构型不饱合内酯环，此环若饱合，作用明 显 ，开环则无作用。 糖为强心苷的辅助成份，本身无强心作用，但与苷元结合：苷元的水溶性；苷元的作用时间；苷元作用强度；细胞膜对苷元的通透性。 强心苷分为一
5、级苷和二级苷： 一级苷：植物中原有成份:西地兰（毛花一级丙苷）。 二级苷：提取中经水解而得：地高辛、洋地黄毒苷。,强心苷药理作用,一、对心脏的作用 (一）加强心肌收缩力 （正性肌力作用positive inotropic action） 1特点 （1）加快心肌纤维缩短速度，收缩时最高张 力， 每博作功：心肌收缩敏捷，收缩期，舒张期， 有利于心肌休息，回心血流，CO，冠脉血 流，供血，供氧。 （2）收缩力增加时，衰竭心脏的耗O2量并不增加甚 至会下降。,决定心肌耗O2量的主要因素及用药前后变化：,强心苷药理作用,(T=R*P: laplace定律),用药后心收缩力,心率耗O2,CO ,排空 RT
6、,反射性交感后负荷P,所以耗O2 O2 总耗O2 ,强心苷药理作用,强心苷药理作用,（3）衰竭心脏的CO。 心脏收缩力CO； 消除心衰时代偿性交感N； 可直接抑制交感神经活动（敏化窦弓及心 内压的感受器；兴奋迷走中枢迷走N传 递活动；心肌对Ach的敏感性）。,收缩力CO主A弓、颈A窦压力感受器交感N张力血管扩张,前、后负荷,对正常心脏CO不增加,收缩力CO,血管收缩，后负荷CO,相互抵消,强心苷药理作用,强心苷药理作用,2正性肌力作用原理 强心苷与心肌细胞膜上的Na+ K+-ATP酶结合，Na+ K+-ATP酶的活性使心肌细胞内可利用的Ca2+心肌收缩力,K+,3Na+,2K+,Na+,Na+
7、,Ca2+,Ca2+,Ca2+,SR,Cardiac glycosides,Regulation of intracellular Ca2+i and the action of cardiac glycosides,强心苷药理作用,Ca2+方式有以下几种： （1）细胞内钙外流 （2）细胞外钙内流 （3）肌浆网释放出Ca2+（以Ca2+释Ca2+）,强心苷药理作用,强心苷中毒的机制较明确： 中毒量的强心苷严重抑制Na+ K+-ATP酶使细 胞内Na+、Ca2+大量，细胞内K+明显导致 心肌细胞自律性引起心律常； Ca2+迟后除极（因为洋地黄中毒时，细 胞内Ca2+超负荷导致短暂Na+内流所致）
8、 Ca2+强心苷毒性，细胞内失K+，自律性 心律失常。,强心苷药理作用,(二）减慢心率（负性频率negative chronotropic action) 消除了心衰者因CO而继发的反射性交感N活动 CO颈A窦、主A弓压力感受器交感N活动， 迷走N活动心率,心率,心舒张期,耗O2,冠脉供血(冠脉流量85%在舒张期),回心血量CO,直接交感神经活动： a.敏化窦弓及心内压力感受器； b.迷走N中枢迷走N传出活动； c.心肌对Ach的敏感性。,强心苷药理作用,强心苷药理作用,(三）对心脏传导系统的影响 对传导系统不同部位作用不同： 1心房 加快传导，因为心收缩力反射性迷走NK+外流最大舒张电位下移
9、（静息电位）,心房ERP缩短,传导（膜反应性）,2.,A-V结,浦氏f,减慢传导,强心苷药理作用,心收缩力迷走NCa2+内流A-V传导 （轻者可被Atropine对抗）； 大剂量可直接A-V传导（Atropine不能对抗）； 浦氏纤维：强心苷Na+-K+-ATP酶细胞内失K+， 最大舒张电位减弱（负值减少），阈电位距离缩 短自律性、传导,强心苷药理作用,（浦氏fERP也缩短，因为Na+-K+-ATP酶细胞 内失 K+最大舒张电位减弱，除极发生在较小 膜电位结果。） 意义：治疗房扑、房颤时，可使冲动阻止于A- V结，心室率； 心房ERP使房扑转为房颤； 转为房颤后，停用洋地黄心房ERP反 跳性转
10、为窦性节律。,强心苷药理作用,二、对血管的影响 正常人：轻度收缩(直接)外周血管 （下肢、肠系膜及冠状血管）。 心衰者：轻度扩张血管 收缩力CO反射性迷走N， 交感N活性扩血管作用直接收 缩血管作用。,强心苷药理作用,三、对神经系统的影响 中毒量延脑极后催吐化学感受区引起呕吐; 严重时CNS行为失常、精神失常、谵妄、惊厥; 交感N中枢房颤、房扑、室速、室颤。 迷走N中枢心率、心动过缓、传导阻滞。,强心苷药理作用,四、利尿作用 主要对心源性水肿有利尿作用。 CO肾血流量肾小球滤过率（CHF患者）; 肾小管细胞Na+-K+-ATP酶肾小管对Na+的重吸收。,强心苷体内过程 几种常用强心苷体内过程及
11、T1/2比较,强心苷临床应用,一、心功不全 收缩力CO缓解A缺血症状 收缩力心排空缓解V淤血症状 回心血量,强心苷临床应用,心衰疗效： 1伴有房颤或心室率快的心功不全疗效最好； 2瓣膜病、风心病、冠心 病、高心病、先心 病疗效较好； 3机械性梗阻和继发于甲亢、贫血、VB1缺 乏心功不全疗效差；,强心苷临床应用,心衰疗效： 4肺心病、活动性心肌炎、心肌损伤 疗效差且 易中毒： 能量代谢障碍； 乏O2CA，浦氏f兴奋性； 缺O2细胞内K+。,强心苷临床应用,二、心律失常 1心房纤颤 400650次/分 ，首选药。 心室率，舒张期，回心血量，CO （心房纤颤并未停止）,机制：强心苷,直接A-V传导,
12、迷走N,A-V结中的隐匿性传导心室率心功改善,隐匿传导：心房冲动在A-V结中衰减，不能穿过 A-V结，下传至心室而隐匿于A-V结 中，留下不应期，阻止其后冲动传递。 2心房扑动 250350次/分，常用的药物之一。,强心苷临床应用,强心苷临床应用,机制： 迷走NK+外流心房不应期缩短 静息电位下移传导,使房扑变房颤,心房不应期，但各处不均一,心房传导，产生折返激动,强心苷对房颤较易控制心室率（隐匿性传导）转为房颤后停用强心苷可恢复窦性节律，因为取消了强心苷心房不应期的作用，A不应期，折返激动停止。,强心苷临床应用,3阵发性室上性心动过速 迷走N，A兴奋性，房室传导，自律性。 强心苷中毒所致的室
13、上性心动过速禁用， 室性心动过速禁用，因为能引起室颤（浦氏f自律性）,强心苷毒性反应及其防治 一、中毒原因 1安全范围小 2个体差异大 二、毒性反应 1胃肠道反应 2CNS 色觉障碍、黄视、绿视 3心脏反应,强心苷毒性反应及其防治,1）快速型心律的失常 室早（二联、三联）、房性、结性或室性 心动速、室颤。 机制：异位节律点兴奋性 Na+、K+-ATP酶细胞内失K+最大 舒张电位上移自律性（心室） 强心苷所致迟后除极引起的触发活动。 交感N中枢,2）窦性心动过缓 窦房结自律性；迷走N促K+外流最大舒张 电位下移（负荷增大）自律性窦缓 3）房室传导阻滞,迷走NCa2+内流,直接房室传导,不同程度的
14、房室传导阻滞,Na+、K+-ATP酶细胞内失K+膜电位上移 零相除极传导 4过敏 血小板，粒C,强心苷毒性反应及其防治,强心苷毒性反应及其防治,三、强心苷中毒的诊断及防治 （一）诊断 地高辛3ng/ml、洋地黄毒苷45ng/ml （二）中毒预防 1了解用药史，用量个体化，中毒表现 2影响心肌对强心苷敏感性的因素,强心苷毒性反应及其防治,1）病理状态 心肌及传导系统疾病、慢阻肺、急性心梗、甲低， 缺O2敏感性耐受 房颤、甲亢，敏感性耐受量 2）电解质紊乱 K+（敏感性）、Ca2+、Mg2+（心肌结合地高 辛）易中毒,强心苷毒性反应及其防治,3）酸中毒，浦氏f自发性除极异位节律 4）缺O2，敏感性
15、，因为CA、心肌细胞内失 钾，中毒阈值 5）年龄 机体对强心苷敏感性随年龄而增加，老年 者肾功，地高辛排出减慢，易蓄积中毒。,强心苷毒性反应及其防治,6）合并用药 奎尼丁：地高辛的F，地高辛从体内清除，从组 织中置换地高辛。使地高辛血药浓度1倍，合用时 应地高辛用量的30 %50%； 排K+利尿药及其它引起低血K+因素：K+易中毒， 所以要适量补钾。,强心苷毒性反应及其防治,6）合并用药 维拉帕米：肾小管分泌，肾清除，所以可使地高 辛血药浓度70%，致缓慢性心律失常，二者合用 时，宜减少地高辛用量50%。 拟肾上腺素药：心肌自律性，心肌对强心苷的敏 感性，导致心苷中毒。,强心苷毒性反应及其防治,三）强心苷中毒的治疗 减量或停用强心苷及排K+利尿药： 1快速型心律失常 1）补K+：氯化钾：轻者：口服：1g/4h； 重者：静点。 机理：K+与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，但无置换作用，K+与心肌结合比强心苷与心肌结合疏松，所以补钾的主要目的在于阻止心苷与心肌的结合，所以预防低血K+比补钾更重要。,强心苷毒性反应及其防治,2）抗心律失常药 苯妥英钠：重症：频发室早、二联、室速等 a. 浦氏f自律性（因为Na+内流，K+外流最 大舒张电位，膜反应，传导，自律性）而 不A-V传导，且可受强心苷抑制的A-V传导， 所以也可用于伴传导阻滞者；
