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1、第二十章抗慢性心功能不全药,也称为充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。,基本病理生理学一、CHF时心肌的功能和结构变化,1、收缩功能障碍，表现为： 心肌的收缩性下降； 静脉系统淤血。,二、CHF时神经内分泌的变化,1、交感神经系统激活； 2、RAAS系统激活； 3、精氨酸加压素、ET、TNF增多； 4、内皮细胞松弛因子(NO)释放减少； 5、心房钠尿肽增高； 6、前列环素 PGI2增高。,三、CHF时
2、心肌肾上腺素受体的变化,心肌1受体密度下调 严重时，数目可降低约 50% 左右,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAAS,CA,心肌肥大重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,后负荷,血管肥厚重构,前负荷,抗RAAS系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,受体阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,恢复心血管器官病理形态的药,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,治疗CHF药物的分类,1、强心苷类药物 2、非强心苷类正性肌力药 3、作用于受体的药物 4、减负荷药： （1）肾素-血管紧张素系统抑制药 （2）利尿药 （3）血管扩张药 （4）其他：钙拮抗药、磷酸二酯酶抑
3、制药,强心苷类cardiac glycosides,DIGITOXIN DIGOXIN,= H at 12 C,= OH at 12 C,3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose,苷元 Aglycones,不饱和内酯环 Unsaturated lactone,甾核 steroid nucleus,常用药物有： 洋地黄毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 西地兰 (Deolanoside) 毒毛花苷K (Strophanthin K)。,【构效关系】,（1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无
4、活性。 （2）脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K 。,【体内过程】 1、吸收：取决于甾核上极性基团的数目 2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。 3、代谢： 洋地黄毒苷地高辛快速洋地黄 4、排泄：经肾排泄。,几种常用强心苷体内过程的比较,药物,吸收率 （）,蛋白结合率（）,肝肠循环（）,生物转化（）,肾排出率（）,T1/2,洋地黄毒苷,90-100 97 27 30-70 10 5-7天,地高辛,60-85 30 6.8 5-10 60-90 33-36h,西地兰,20-40 5 少 极少 90-100 33h,毒毛花苷K,2-5 5 少 0 90-100 12-19h,【药理作用】
5、,1.对心脏的作用 1）正性肌力作用 (positive inotropic action) 特点： 提高心肌收缩的最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长； 增加心输出量； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量。,影响心肌耗氧量三因素： 收缩力 耗氧 心率 耗氧 心室容积 耗氧 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,【正性肌力作用机制】,增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量,强心苷与Na+-K+-ATP酶结合酶活性 转运Na+、K+功能胞内 Na+K+,2) 负性频率作用 (negative chronotropic action),对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。 交感
6、神经活性迷走神经活性直接增敏窦弓压力感受器和心内压力感受器,3) 对心肌电生理特性的影响,(1) 心房：迷走神经活性，K+外流 ERP缩短，是治疗房扑致房颤的原因。 (2) 窦房结：迷走神经活性，K+外流，最大舒张电位负值加大 自律性， 是减慢心率的原因。,(3) 房室结 迷走神经活性，,Ca2+内流,传导减慢,ERP延长,治疗房颤 房扑,(4) 浦氏纤维 抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K+ 最大舒张电位负值减小接近阈电位自律性是引起室早、室性心律失常的原因。,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期,4) 对心电图的影响,治疗剂量强心苷使S-T段下降呈
7、钓鱼钩状，T波低平，P-R间期延长，Q-T间期缩短，P-P延长。,2. 对神经-激素的作用 降低交感神经活性； 直接兴奋迷走神经活性； 中毒量则不同。 3. 对肾脏的作用：利尿。 肾血流量增加 抑制Na+-K+-ATP酶Na+再吸收,【临床应用】,1、治疗慢性心功能不全 疗效最好：伴房颤和房扑或心室率快的CHF； 疗效较好：瓣膜病、先心、冠心病、动脉硬化或高血压引起的CHF。 疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。,疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢所致的CHF。 无效：伴有机械性阻塞的CHF。 2、治疗某些心律失常 1) 心房纤颤 房室传导 心室率。 2) 心房扑动 缩短心
8、房的ERP，使扑动颤动心室率。 3) 阵发性室上性心动过速 降低心房自律细胞的自律性；强心苷引起者禁用。,【毒性反应】 1. 胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药 指征之一； 2. C.N.S反应 眩晕、头痛、失眠；视觉障碍（黄视、绿视）； 3. 心脏反应 各种心律失常： 快速型心律失常 室早/室速 房室传导阻滞 窦性心动过缓,【中毒的预防】,明确中毒症状和停药指征； 监测地高辛的血药浓度； 避免诱发中毒的因素： 1)离子：低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、酸血症、碱血症； 2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等； 3)合并用药：奎尼丁、维拉帕米、排钾利尿药、拟肾上腺素药。,【中毒的治疗】,氯化
9、钾： 快速型心律失常。 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速， 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦缓、窦停； 地高辛抗体： 极严重中毒。,【用药方法】,全效量(即洋地黄化)/维持量 1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急，且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻，且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，6-7天（4-5个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。,机制 抑制心肌磷酸二酯酶 cAMP正性肌力作用和扩血管 外周阻力 心输出量。,主要药物 米力农、氨力农、维司立农 左西孟坦：增加钙敏性；扩血管；口 服易吸收,
10、非强心苷类正性肌力药,受体激动药,有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。,多巴酚丁胺（dobutamine） 激动1受体心排出量， 激动2受体心脏后负荷,异波帕胺（ibopamine） 激动1 、2、D1、D2受体： 心脏收缩力、博出量, 扩血管外周阻力， 改善肾功能利尿， 血浆肾素活性, NA浓度。,受体和1受体阻断药,【治疗CHF机制】 抗交感神经作用：改善心肌重构；上调受体；抑制RAAS，减轻心脏前后负荷；降低心肌耗氧量。 血液动力学：长期应用明显改善心功能。 抗心律失常和抗心肌缺血。 【应用】 常规治疗无效或扩张型心肌病,卡维地洛、拉贝洛尔,血管紧张素转化酶抑制药(ACEI),扩血
11、管、降负荷：Ang、缓激肽降解 抑制心肌肥厚/血管重构/原癌基因表达 血流动力学改变： 全身血管阻力 心输出量， 肾血管阻力 肾血流量， 左室充盈压室壁肌张力改善心脏功能； 抑制交感神经活性： 抑制NA释放和传递 恢复下调的1受体数量,卡托普利、依那普利,激肽水解酶,ACE,失活肽,缓激肽,NO PGI2,ACE,ACEI,AngI,醛固酮,AT1受体拮抗药,促生长,促心肌肥厚,螺内酯,醛固酮受体,效应,ANGII,AT1受体,血管紧张素II受体拮抗药 (AT1拮抗药),抑制Ang的促生长作用预防并逆转心血管的重构。 降低病死率和再住院率。 不良反应少。,利尿药,促进Na和水的排泄 心脏前、后
12、负荷 轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。 严重CHF伴腹水者，常与ACEI合用。,螺内酯保钾利尿药,醛固酮作用 保 Na+ 排 K+ 水肿 心脏负荷 促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构 NA游离浓度室性心律失常和猝死,螺内酯拮抗醛固酮的作用 降低CHF发病率和死亡率,血管舒张药,扩张静脉回心血量心脏前负荷 肺楔压左室舒张末压 ； 扩小动脉外周阻力心脏后负荷心排血量。 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠、哌唑嗪：扩A、V。,思考题,试述ACEI治疗CHF的特点是什么？ 治疗CHF有哪些类型的药物？ CHF心脏的病理生理学基础有哪些？,End,
