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1、市项目汇报重庆医科大学药学院,目录,1. CQMU-00036 2.德氮吡格 3.富马酸异丙吡仑口腔崩解片 4.辅酶Q10口腔崩解片 5.出口原料 6.出口中间体,1.静脉麻醉药CQMU-00036,Propofol(丙泊酚)简介 Propofol为非特殊管理的静脉麻醉药 全球生产Propofol厂家近60家. 全球年销售额10亿美元以上. 2004年，在我国典型城市样本医院用药金额为1048367万元，在排行榜前100位药品中，propofol列名列第34位，比上年上升了10位。在2004年国内批发领域畅销药100强中，propofol位列第26位，销售额27240万元，占批发领域07的份额
2、。,Propofol缺陷,1、物理稳定性差； 2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞； 3、过敏反应； 4、在用药前仅能与少数可注射药品选择性混合； 5、乳剂难于灭菌，故可能引起感染； 6、易引起心脏方面毒副作用； 7、增加血脂； 8、注射引起疼痛。,propofol不良反应： 由于赋形剂引起严重的心动过缓 （1.4/100000死亡，比其它麻醉药高11.3） British Journal of Anaesthesia 1997;78:642 由于赋形剂引起注射疼痛 British Journal of Anaesthesia.83:397.1999 由于赋形剂引起潜在高甘油三酯血症 （7/50
3、）Crit Care Med 1997;25:197581. 由于乳剂难于灭菌，引起细菌感染 (38/155感染细菌导致发热，4/155死亡) .N Engl J Med 1995;333:147-54. 由于水包油型质粒过大引起潜在的肺栓塞 .N Engl J Med 1995;333:147-54. 由于赋形剂过敏反应（1.2-3%）Journal of Cardiothoracicand VascularAnesthesia, Vol 14, No 2 (April), 2000: pp 200-201 由于高酯赋形剂引起儿童异丙酚灌输综合征 The LANCET.VOL353.1999
4、, 1117,CQMU-00036介绍,1.设计思想 根据丙泊酚作用机制,设计并合成出数百个易于穿过血脑屏障的水溶性化合物,从中筛选出候选麻醉药CQMU-00036(已申请中国专利及PCT) 2.已进行工作 中试：成品放大到1.2kg，三步反应总收率60%以上，工艺稳定、可控。 纯度：主药含量在99.8%以上，仅有一个杂质，含量不超过0.1%。中间体 完全可控。 晶型：采用多种溶媒及复合溶媒进行单晶培养，均得四方型和长方形片状晶体。DSC分析显示，在熔点前温度范围内没有明显的吸热峰，热重分析也没有明显失重，可能不存在多晶型。 性质：溶解度：易溶于水（10g/100ml）。 稳定性：CQMU-0
5、0036溶于水中，于25-30度放置48小时，无分解。 加速实验：成品高温（60），高湿（92.5%），光照（4500LUX）10天，各指标均无变化，质量稳定。 加速1月，与0月比较无明显变化，质量稳定。,药效学研究：上海药物所神经药理室 时间：2007年11月 材料：丙泊酚采用上市的2%乳剂；CQMU-00036采用水溶液。 方法：采用小鼠麻醉箱法，以翻正反射和痛觉消失为指标，计算药物的 ED50。 结果（折合为丙泊酚计） ED50 丙泊酚 9.47mg/kg ; CQMU-00036 （折合为丙泊酚计）10.84mg/kg,急性毒性实验：军科院安评中心 时间：2007年11月 材料：丙泊酚
6、采用上市的2%乳剂；CQMU-00036采用水溶液。 方法：采用大鼠半数致死量法。 结果（折合为丙泊酚计）：LD50 26.36mg/kg； 治疗指数TI（LD50/ED50）（LD50为大鼠剂量折算后的小 鼠剂量）：3.65,药代动力学研究（初步）：上海药物所药代检测中心 时间：2007年11月 方法：小鼠尾静脉给药，分别在1、3、5、10、15、30、45、60、120min采血。 结果：原药进入小鼠体内后分解为丙泊酚与配体。,CQMU-00036小鼠代谢结果,国外水溶性propofol研究情况 fospropofol： 国外propofol水溶性衍生物-fospropofol已进入三期临
7、床研究。由于fospropofol分子内含有缩甲醛，在体内可能过程如下：,即在释放出产生麻醉作用的propofol时，也会释放出毒性很大的甲醛。,2.德氮吡格,属于化学药品一类药物，于2001年获中国发明专利。与现行临床上常用的抗肿瘤药物(如环磷酰胺、更生霉素等)相比，德氮吡格的优点：、作用机制新；、疗效好，德氮吡格在体内只对肿瘤组织作用，而对其它各脏器无任何影响，并且体内与体外实验的结果相一致；、对耐顺铂的人肝癌细胞株QGY/DDP基本无交叉耐药性，也有较好的作用；、毒性低(对小鼠灌胃和腹腔注射的LD50都大于5g/kg)；、由于合成工艺独特基本无环境污染。,3.富马酸异丙吡仑口腔崩解片,属
8、非麻醉性镇痛药, 5类新药 临床上主要用于神经痛、心绞痛、胆绞痛以及烧伤、癌症及术后疼痛等多种疼痛. 镇痛平均有效率达81.6%，平均开始显效时间为30分钟，平均阵痛作用时间为3小时以上。适应症广、副作用小、安全范围大，大剂量亦无明显不良反应，观察例中未发现血、尿、便常规和肝功能的异常改变。服药时间最长23个月，亦未发现习惯性和成瘾性。 本品选择优良崩解剂和特殊制备工艺，将富马酸异丙吡仑片改变剂型为富马酸异丙吡仑口腔崩解片，可在40秒内崩解，并通过掩味技术，矫正原料的苦味，使其口感良好。与普通片剂相比，由于不需用水，方便各种疼痛患者需要时在任何场合服药，大大提高患者的依从性，更好地保证治疗效果
9、。 本品已取得药物临床研究批件，待进行临床（生物利用度）研究。,4.辅酶Q10口腔崩解片,本品为以辅酶Q10 制备的口腔崩解片，在口腔内遇唾液迅速崩解，无沙砾感，口感良好。 主要作用：1、对缺血心肌有一定保护作用。2、增加心输出量，降低外周阻力，有利于抗心衰治疗。3、可使外周血管阻力下降，并有抗醛固酮作用。 本品用于下列疾病的辅助治疗：1、心血管疾病，如：病毒性心肌炎、慢性心功能不全。2、肝炎，如：病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝 炎。3、癌症的综合治疗：能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。 化学药品5类新药辅酶Q10口腔崩解片已于2005年9月取得药物临床研究批件，目前尚未有第二家申报。本产品已申报国家发明专利。,脑保护剂: 依达拉奉,抗精神病药: 喹硫平,抗心率失常药: 伊布利特 (申请中间体结构和路线专利),新型心脑血管治疗药物: 桂哌齐特 (申请路线专利),5. 出口原料药,6.出口中间体,多西他赛中间体 (申请结构专利),阿屈非尼中间体 (申请结构专利),联系方式,重庆医科大学药学院 谢宝刚 电话: 谢谢！,
