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1、,工艺用水系统 验证中的风险管理 徐影,内容, ,概述 系统设计中的风险控制 系统安装的风险控制 系统运行测试中的风险控制 系统性能测试中的风险控制,第一部分 概述,内,容, ,工艺用水及其质量风险 制药对工艺用水系统的要 求 常见的制水系统 验证的基本流程,概述,对工艺用水系统的要求,保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工,艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关 注的重大问题。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得 超出其设计能力。 -新版GMP,概述,对工艺用水系统的要求：相关文件, ,各国GM
2、Ps 高纯水检查指南1993年FDA发布 制药工程指南第四卷：水和蒸汽系统，2001年,ISPE发布,概述,常见的纯化水系统,呼吸器,原水,WFI 储罐,UV,往使用点方向,回 水,总有机碳 TOC,砂 滤,反渗透、EDI,絮凝剂,水箱,R3,巴氏消毒器,原 水 罐,炭 滤,软 水 器,中间,储罐 呼 吸 过滤器,保 安 滤 器,预处理系统,制备系统,分配系统,概述,常见的注射用水系统,呼 吸,过滤器,多效蒸馏水机,温度,WFI 储罐 TOC 总有机碳,使用点,循环水泵,纯蒸汽,纯化水 制备系统,分配系统,概述,1,User Requirements Specification 用户需求,Fu
3、nctional Specifications 功能设计 Design Specifications 设计规范（详细设计） Build System 构建体系 （DQ、建造）,Performance Qualification 性能确认,Operational Qualification 运行确认 Installation Qualification 安装确认,验证的基本流程,设 计 发 展 5,第二部分 系统设计中的风险控制,内,容, ,关于URS 预处理系统设计风险 制备系统设计风险 循环系统设计风险 控制系统设计风险,工艺用水系统的URS 用户需求, ,User Requirement
4、Specification，简称URS 描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施 设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的 成文文件 设计和验证将围绕URS展开,工艺用水系统的URS 用户需求编制关注的风险点：,建议采取团队合作的方 法来完成，避免因一人 或一个部门的知识和经,验的不足导致内容不完,善,需要尽早确定，尽量避,免后期的改动,Team work 团队合作,QA,engineer,vendor,user,工艺用水系统的URS,不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败,当设计失败的时候。,QyD,质量源于设计！,预处理系统设计风险,设计依据, ,需要重点关注原水水质、工艺
5、用水水质； 原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四 季的水质检测报告； 因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的,掌握原水质量变化的趋势。,预处理系统设计风险,多介质过滤器,主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料,组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；,预处理系统设计风险,多介质过滤器, ,风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未 被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度； 风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污 染负荷较大，影响处理效果 控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采
6、用直流凝聚方式（吸 附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体 在多介质滤层中截留而去除； 添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体 起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的,形成。,预处理系统设计风险,活性炭过滤器, ,利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有 机物和余氯； 风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大 量的有机物，导致微生物大量繁殖，从 而影响预处理水质； 测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细 菌数量可超过100cfu/ml； 无专门的在线监测措施，取样检查将在,几天后知道结果；,预处理系统设计风险,活性炭过滤器的防污染,控制措施：
7、定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消,毒； 巴氏消毒,预处理系统设计风险,炭滤对下游设备的影响, ,当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水 中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒， 树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时 余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用； 由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处 以后，应避免盲管、死水段存在； 下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。,预处理系统设计风险,原水软化设计, ,风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度 急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使 反渗透膜的使用寿命缩短
8、。 控制措施：配备软水器来软化原水。,通过水 力控制阀来进 行定时切换,双 罐设 计 一用一备,制备系统设计风险,反渗透膜, ,1nm的污染物，去除率 90 分子量300道尔顿，去除率 100 。,制备系统设计风险,阻垢剂的使用, ,风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前 仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出， 沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件； 控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度； 按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在,后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专 利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美
9、国国家卫 生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明 该阻垢剂可以加入饮用水中。,制备系统设计风险,CO2的去除, ,风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过 量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。 控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调 节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO 膜脱气，除去二氧化碳。 控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其 浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性， 应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一,级与二级反渗透之间
10、。,制备系统设计风险,反渗透装置的防污染措施, ,风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表 面，影响膜元件的性能； 控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5,分钟的冲洗来加以去除。,制备系统设计风险,反渗透装置的防污染措施, ,风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机 盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质； 控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不,同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可 能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可 以通过测试PH值来检测。,制备系统设计风险,多效蒸馏水机 大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：,材质
11、风险,要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停 机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗，只有连续用水冲 刷内表面的结垢后才会消失,但是药品 质量存在可能受到影响的风险。,循环系统设计风险,分配方式的设计 不管采用哪种分配方式，其目的是：, ,维持水质，防止退化； 按一定温度、流速输送至使用点； 合理的成本控制。,循环系统设计风险,分配方式的决策, ,一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险： 环路的设计：是否需要串联的或平行的环路； 冷却方式：分支环路、多分支换热
12、器组合； 再加热的要求； 工艺使用点的温度要求：热的(70以上)、冷的(410）或常 温的 系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。 分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。,蒸汽,冷凝液,T,循环系统设计风险 1、批量水箱再循环设计 调压阀（任选）,一只批量水箱供水 ， 另一只水箱注水， 并做水质测试,蒸汽 图8-2 再循环系统批量水箱 关注的风险点：, ,每一批次的水都测试、跟踪并标示； 操作不方便，且常限于较小的装置；,T,使用点,循环系统设计风险 2、支路/单路和有限使用点的设计 限制孔（垂直安装） 蒸汽,用在资本紧张、系统 小和微生物质量不太 关心的地方。适用于
13、连续用水的系统,T 冷凝液 关注的风险点 图8-3 支路/单路和有限使用点 管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如 每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；,由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测 更为困难。（单路中的水质监测是风险点）,优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变,交换器,冷却剂,冷凝液,冷却剂,热水贮存 箱 T 冷却热,再加热交 换器,T 冷凝液,蒸汽,调压阀（任选）,循环系统设计风险 3、单水箱平行环路设计, ,图8-4 单水箱平行环路 的成本较高或压力方面满足不了要求。 关注的风险点：主要问题是平衡各环路
14、，以保持正确压力和流量。 这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。,一只贮水箱搭配多个环 路，两个独立环路，一 个热水分配和一个冷却 /再加热环路。,压力,控制 阀 蒸汽,循环系统设计风险 4、热储存、热分配设计,大部分的使用点都需要 热水(高于70)时可以 选用这个配置。针对个 别的低温使用点可以采,用终端冷却 调压阀（任选） 蒸汽 热水贮存 箱 T 冷凝液 目前广泛采用的注射用 图8-5 热水贮存、热水分配 水设计方案、被管理机构 所普遍接受,循环系统设计风险 关注的风险点：, ,水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的； 系统温度需要维持在 70以上（可以随时监控回
15、水温度），储罐 温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换 热器； 防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入 高度下来解决； 呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带 来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决； 红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；,防止人员烫伤。,冷凝液,热水贮存 箱,冷却剂,蒸汽,T,T 冷却剂,消毒/冷却,热交换器,冷却剂,冷却剂,循环系统设计风险 5、常温储存、常温分配设计 调压阀（任选） 常温储存和分配，当水 位降低后进行的消毒， 从而获得较好的微生物 控制效果,冷凝液 关注的风险点：,
16、巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果；,消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水,温升高,臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用,冷却剂,冷却剂,贮水箱 喷射杆,UV射线 （臭氧杀菌）,臭氧发生器,AIT,臭氧,循环系统设计风险 6、臭氧处理的储存、分配设计 调压阀（任选） 用紫外线照射 破坏臭氧,关注的风险点：,使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧 浓度，0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。,紫外线辐射来去除。 因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。,用臭氧来控 制微生物,冷却剂,交换器,T 冷凝液,蒸汽,热水贮存 箱 T 冷却热,冷凝液,再加热交 换器,冷却剂,循环系统设
