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1、第二章 镇静、催眠药和安定药 sedative hypnotics tranquillizers,遵义医学院麻醉医学系 芶大明 G,镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静 情绪的药物。,催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态 的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。,安定药(tranquillizers)消除紧张、焦虑。,第一节 镇静催眠药 一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ） ( 一)苯二氮卓受体： r-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid , GABA）是中枢神经系统中重要的抑制性递质，它与GABA受体结合
2、并兴奋GABA受体，使神经元膜上的氯离子通道开放，促氯离子进入细胞内，造成细胞膜的超极化状态，从而产生突触前后的神经递质传递抑制。,BZ受体的兴奋可增强GABA与GABA受体的结合， 从而间接地兴奋GABA受体，使氯离子的通透性增加，氯离子内流增加，表现为对神经细胞的抑制作用 BZ受体在中枢神经系统内广泛存在， BZ类药物是BZ受体的兴奋剂,i,不同部位的BZ受体兴奋产生的效果是不一样的 大脑皮层和小脑组织中的BZ兴奋后产生镇静和抗惊厥的作用 边缘系统BZ受体兴奋后产生抗焦虑作用 脊髓部位的BZ受体兴奋后产生肌肉松弛作用 近年来发现神经系统以外的组织也存在BZ受体，具体的作用机制尚不清楚,（二
3、）苯二氮卓类药物的药理作用 1、中枢神经系统 （central nervous system，CNS） （1）抗焦虑作用 这种作用是在低于镇静剂量时即可表现出来。,（2）镇静催眠 随着剂量增大，BZ类可产生镇静催眠作用 并具有以下特点： a、治疗指数高，对呼吸、循环的抑制轻； b、对肝药酶无明显诱导作用，联合用药时 相互干扰小；,c、对快动眼睡眠 (rapid eye movement sleep ，REMS）时相影响小， D、对慢动眼睡眠 （nonrapideye movement sleep，NREMS）的第二期延长，第 四期缩断，可减少夜惊、夜游； d、连续用药依赖性低； e、有特异性的
4、拮抗药；,（3）抗惊厥、抗癫痫； （4）中枢性肌肉松弛； （5）顺性遗忘。,遗忘（amnesia） 逆行性遗忘（retrograde amnesia） 不能回忆过去储存的信息 顺行性遗忘（anterograde amnesia） 不能再储存新获得的信息,全麻中知晓发生率,国外 全麻为0.13% 心脏、产科 1%,国内 全麻为1.52 % 心脏手术 6 %,导致术后外伤性应激紊乱 （ Post-Traumatic Stress Disorder） 3050%发生严重的情感和精神健康问题 (Serious emotional and mental health problems),麻醉中知晓,在墨
5、尔本一个8岁的男孩手术后行为古怪，成绩下降，难以控制自己的行为。无人想到与知晓有关。一年后再次行头颈部手术时，他对麻醉医生说： “Can you make sure you turn off my eyes during the next surgery because I heard everything during my last operation。”,2、心血管系统 （cardiavascular system，CS） 类药物可使血压轻度下降，血压下降的幅度为， 血压下降的程度不仅与给药的剂量、给药途径、给药速度有 关， 还与给 药时机体的状态有关。,如患者系高血压或处于焦虑状态下，
6、使用BZ类药物后血压下降的 幅度可能超过。使血压下降的原因可能有中枢性原因也可能有外周性原因。,可使心脏的前后负荷均降低，使心肌的氧耗量下降，此作用对心功能不全患者和冠心病患者都有利，但也可使心率增加。 可使低血容量、一般情况不良和心功能衰竭的病人血压下降更明显，此类病人应慎用。,、呼吸系统 （respiratory system ，） 对呼吸中枢有轻度抑制作用，表现为潮气量下降，呼吸频率代偿性增快。如果静脉注射时速度过快可产生一过性呼吸暂停，对有阻塞性肺部疾病的患者可产生严重的后果。,、其他作用： 可以消除紧张状态和产生肌肉松弛作用，因而基础代谢率下降。,二、安定（diazepam） 1、理
7、化性质： 安定不容于水，临床所用的注射剂是由丙二醇、苯甲醇或犋聚乙烯蓖麻油为溶剂的粘稠液体。 安定溶液的PH值为6.46.9，与水混合后可产生白色的雾状物，但不影 响药效，在稀释后不久即可消失。,2、药理作用： 小剂量的diazepam不影响意识而只产生抗焦虑作用， 剂量较大则可产生 嗜睡甚至意识丧失。 安定具有明显的肌松作用，在发生局部麻醉药中毒反应时，静脉注射安定 可以快速解除惊厥。安定的近事遗忘作用也比其他BZ类药物明显。,安定无全身麻醉作用，但可以增强全身麻醉药的作 用。 安定对呼吸无明显抑制作用，但大剂量、快速注 射、或伍用其他药物时，可对呼吸产生抑制作用， 多呈一过性。,3、药代动
8、力学特点： 口服安定后吸收完全而迅速，一小时左右血药浓度达到 峰值。 肌肉注射后吸收缓慢，且不完全。其血药浓度仅为口服 的60% ,不及静脉注射的20%，所以一般不选用肌肉注射 安定入血后大多数分布在外周室，容易在脂肪组织中储存， 消除半衰期很长，可达2550小时，但单次给药的作用时间很 短。,安定给药后不到1%以原型从尿中排除，绝大部分在肝 脏内转化，首先是脱甲基，然后有葡萄糖醛酸结合后经 肾排除，去甲基安定仍具有安定样药理活性，并且其消 除半衰期更长，需要 4896小时，反复多次使用后，安 定的药用消除需要很长时间。 安定容易通过胎盘屏障，胎儿血中的血药浓度可达母体 血药浓度的40%,4、
9、不良反应： 静脉注射可引起静脉炎，故使用时应用生理盐水稀释后注射，用药后应保持静脉输液一段时间，减少药物对血管的刺激作用。 部分患者在用药后可出现瞻望?、兴奋等异常反应，这可能与安定的近 事遗忘作用有关，往往在使用剂量不够时发生率较高，加大使用剂量或辅助其他镇静药可以对抗或减少其发生率。,三、咪唑安定（midazolam） 又名咪达唑仑、速眠安、力月西 1、理化性质： Midazolam为亲脂性药物，能溶于水，在 PH 4的环境中水溶性增强，所以临床使用的制剂是盐酸马来酸盐。PH为3.3。如与碱性药物混合使用则不溶于水。肌肉注射后吸收完全，静脉注射时对血管的刺激性小。,2、药理作用： Mida
10、zolam对BZ受体的亲合力是安定的2倍，作用强 度为安定 的1.52倍。 Midazolam具有BZ类药物所共有的药理作用（抗焦 虑、催眠、 抗惊厥、肌肉松弛和近事遗忘作用。 与其他BZ类药物相似， Midazolam对呼吸、循环功 能的影响也有限，比安定更安全。 Midazolam具有其他BZ药物没有的降低颅内压的作 用。,3、 Midazolam的药代动力学： Midazolam脂容性高，口服后吸收良好，服药后 0.51小时血药浓度达到峰值，口服后的生物利用度 仅为40%。 Midazolam的消除半衰期约23h，只有安定的1/10。 由于Midazolam在体内无明显的蓄积作用，可以静
11、脉持 续注射。 Midazolam可通过胎盘，但通过率比安定低,4、 Midazolam的临床应用： 麻醉前用药： 经口服、肌注、静脉注射都有效，肌注的剂量为 510mg，口服时，有肝脏的首过效应，剂量加倍。 全麻醉诱导和维持： Midazolam的静脉诱导时，诱导的时间比硫贲妥 钠长， 诱导后患者睡眠的深度较浅，但对心血管患者十分有利。,局部麻醉辅助用药： Midazolam除具有镇静、松弛、遗忘等作用，还可提高局麻药的惊厥阈，特别适用于腔镜检查和其他诊断性操作。 I CU（intensivecare unit） 对须用机械通气治疗的病人， Midazolam可使病人保 持镇静，控制躁动，对
12、循环功能影响很轻。,阿片类药物 （以芬太尼、瑞芬太尼为代表） 异丙酚 咪唑安定,21世纪新三类,四、BZ受体拮抗剂： 氟马西尼（flunmazenil） 最具代表性的BZ受 体拮抗剂。 对BZ受体有很强的亲合力，通过对BZ 受体竞争，拮抗BZ类药物对中枢神经系统的作用，包括拮抗BZ类药物对中枢神经系统的抑制作用以及其它作用。对呼吸、循环系统无不良作用。,第二节 巴比妥类（barbiturates） 巴比妥是巴比妥酸的衍生物，用不同的基团取代巴比妥酸 环上的5位碳上的两各氢原子就形成不同的巴比妥类药物。,（一）药理作用： 1、中枢神经系统（central nervous system） 巴比妥类
13、作用于中枢神经系统的各个层次，主要抑制大脑皮层和网状机构的上行系统。其作用是抑制中枢神经系统的突触的传递，作用机制为： 前突触效应：减少乙酰胆碱类递质的释放 后突触效应：减慢r-氨基丁酸（GABA）从 受体的解离率，从而延长GABA 激活离子通道开放时间,2、呼吸系统（respiratory system） 巴比妥类药物对呼吸均有抑制作用，其作用程度与使用剂量成正比；作用机制是降低呼吸中枢对co2的敏感性。 3、心血管系统（ cardivascular system） 一般催眠剂量对心血管无明显影响，产生生理样睡眠时可使血压轻度下降，心率稍微减慢，较大剂量时对血管运动中枢有抑制作用，对小动脉也
14、有扩张作用，使血压下降明显。,4、其他作用 催眠剂量抑制胃的分泌，但不明显延长胃排空时间。 苯巴比妥可增强肝微粒体酶的活性，提高一些药物（如激 素、洋地黄类药物、口服抗凝药等）的代谢率，缩短这类 药物的作用时间。 巴比妥类可使机体代谢率下降,（二）药代动力学 1、胎盘通过率高，胎儿血中的药物浓度可达母体水平。 3、分解主要是靠肝微粒体酶的催化下进行， 4、巴比妥类药物的代谢时间都很长。,（三）临床应用： 麻醉前用药（premedication ） 局部麻醉辅助用药 静脉复合麻醉的组成部分 镇静、抗惊厥,、临床麻醉使用最常见的巴比妥类： 苯巴比妥纳（phenobarbital），也称鲁米那（lu
15、minal） 此药属长效巴比妥类，最多用于术前用药， 治疗各中原因所 的致的抽 搐、痉挛、惊厥； 帕金森氏征患者禁用（可加重肌强直）。,第三节 安定药 一、 吩噻嗪类（phenothiazines） 吩噻嗪类属于强安定药，对中枢神经系统的许多递质的转运都产生影响。主要用于抗精神分裂症的治疗，由于此类药物还有抗呕吐、抗组织胺的释放、增强镇痛药的作用，早年也用于麻醉辅助药。,1、氯丙嗪 ：是经典的抗精神病药，以往也在麻醉中使用，由于对循环功能的干扰大，现在也基本不用。 2、异丙嗪：异丙嗪无抗精神病的作用，其最大的特点是镇静作用强，使用后患者很容易入睡，此外，异丙嗪是H1受体的阻断剂，有较强的抗组织胺释放的作用，手术中遇输血反应时可用于抗过敏治疗。,二、 丁酰苯类（butyrophenones）,氟哌啶（droperidol），氟哌利多 一、氟哌啶的药理作用 1、CNS： 氟哌没啶对中枢神经系统的作用较复杂，可能是通过 影响多种神经递质的转运而发挥作用的。 增强GABA的作用，表现为安静，主观忧虑感消失， 对外界的反应淡漠，随意行为显著减少， 一般剂量下不影响神志，大剂量使用时可使神 志消失,由于阻滞边缘系统、下丘脑、黑质纹状体系统等部位的多巴胺受体可产生锥体外系症状（帕金森氏征样强直）， 表现为胸部紧束感，呼 吸费力，潮气量下降，东莨菪碱对此反应有治疗作用，苯海拉明也有助于消除此作用
