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1、肿瘤药物的意外发现,安徽省立医院 王 刚,巴里的悲剧,1943年12月2日晚 意大利南部紧靠亚得里亚海的巴里港 美国“约翰.哈维”号的巨轮；100多架满载炸弹的德国“容- 88”式轰炸机 ； 100吨芥子气,那些漂浮在港口海水里的人，那些 在救生艇中脚浸在油水里的人，或是那些用手扒着救生艇的人，他们的整个身体几乎浸泡在 芥子气的死亡之液中。 29岁的医务军官Stewart Alexander,800多人住院，617人因为芥子气接触，其中83人死亡 突出表现为对于白血球致命破坏 北美化学作战部主任Cornelius P. Rhoads（病理学家，擅长血液病） 耶鲁大学 Alfred Gilman
2、，Louis S.Goodman （药理学家）,1942年12月，耶鲁小组对一位48岁银匠注射氮芥治疗晚期恶性淋巴瘤，病人对治疗反应颇佳，但后来因为肿瘤复发死亡,1949年氮芥成为第一个被FDA批准的抗肿瘤药物,长春花的医疗效用,由夹竹桃科植物长春花中提出的一种生物碱，为细胞周期特异性抗肿瘤药。作用于G1、S及M期，并对M期有延缓作用。,1952年多伦多市Clark Noble 博士接到牙买加病人寄来的亚热带长春花，据说可以治疗糖尿病 对于长春花提取物给糖尿病的兔子和老鼠口服，发现并没有效果；在老鼠的胃内注射浓缩的提取物，5天后死于多发性脓肿，发现骨髓抑制，白细胞减少,1958年纽约科学院一次
3、会议的凌晨演讲 Role of chance observations in chemotherapy： Vinca rosea ，Ann N Y Sci 76（1958）：882-894 礼来公司 Gordon Svoboda 注意，1961年Svoboda 分离了长春新碱，1盎司（28克）长春新碱需要15吨干长春花叶，不到三年就获得FDA批准,能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。并有免疫抑制作用。对何杰金氏病、绒毛膜 上皮癌疗效较好，对急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、口咽部癌、单核细胞白血病均有一定疗效,白金的价值,顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，
4、故也称Peyrone盐。 阿尔弗雷德维尔纳在1893年研究了顺铂的结构，但并没有发现它的用途。 20世纪60年代，Rosenberg等人偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。 进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性。 美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。,沙利度胺：从悲剧到希望,海豹肢畸形事件 1953年，瑞士ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停。后来，联邦德国药厂Chemie Grnenth
5、al将其开发成抑制妊娠反应的药物。1957年10月，沙利度胺正式投放欧洲市场。 此后不到一年的时间，沙利度胺在欧洲、非洲、拉丁美洲、日本和澳大利亚等地成为“孕妇的理想选择”。,1960年，人们发现，欧洲新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，因此被称为“海豹肢畸形儿”。 随后的毒理学研究让人惊讶，幕后凶手正是当年那个“万人迷”沙利度胺。 1961年11月，Chemie Grnenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他国家也禁止了该药的销售。 不过此时，该药物已导致万余名畸形胎儿出生，这一事件被称为“反应停事件”。,美国 美国一家小制药
6、公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。 当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。,因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停，公众要求国会加强立法。1962年10月10日，国会通过了科夫沃哈里斯修正案。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。,1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。 2006年，美国FD
7、A又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。,沙利度胺用于抗肿瘤的治疗： 神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤 肿瘤恶液质,Jadah Folkman的故事,佛克曼（JudahFolkman）是一位十分少见的兼具外科艺术才能和天才科学研究能力的外科医生。1950年，当他还在念大学理科时，就已经在外科学界一位顶尖级大师卓林吉（Robert Zolinger）手下接受实验外科学训练，1952年，他作为作者之一的一篇论文被外科学界的一本权威杂志（Surgery）接受，这时他才20岁。进入医学院后，
8、他的研究才能得到进一步展现，作出了包括发明植入式心脏起博器在内的很多成就。1968年， 35岁的Folkman在刚刚结束住院医师培训后就被哈佛大学波士顿儿童医院任命为小儿外科主任,对细胞的增生来说，毛细血管是一个主要的限制因素，若细胞不断分裂而血管并不增加，处于因增殖而变大的细胞团外侧的细胞与供应线的距离将不断加大，当距离大到氧气和营养物无法及时送达时，细胞分裂也就难以为继。这就是1960年Folkman在偶然中发现的一个重要事实,Folkman发现，若把黑色素瘤细胞种到在体外培养的甲状腺组织中，肿瘤会在最初的一段时间里表现良好的分裂、增生，但当长到约1毫米大小时，所有肿瘤竟都如同商量好似的停
9、止了分裂。,怀疑这些细胞可能被培养液杀死了，Becker将肿瘤组织切下放到显微镜下观察，发现癌细胞鲜活如初。这结果引起了Folkman的极大兴趣，他开始追问“为什么”：为什么肿瘤不再生长？是肿瘤的性质发生了变化吗? 于是他将从培养组织中取出的肿瘤细胞植入健康小鼠体内，结果小鼠很快被疯狂生长的肿瘤害得一命呜呼。看来，肿瘤还是肿瘤，细胞也还是原来的细胞。,Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下仔细观察和比对。结果发现，培养的肿瘤只是一团癌细胞的群落，而动物体内的肿瘤则密布血管。进一步的分析发现，几乎是在将癌细胞植入小鼠体内的同时，周围的血管就开始向肿
10、瘤方向长入，最后形成丰富的供应血管网，十分类似机体器官发育过程中血管形成的方式。,Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。为了方便的指代这一新血管形成的过程，他使用了一个新造词：血管新生angiogenesis,这词由两个希腊字angelon和genesis组合而成，前者意指血管，后者的本意是“起源、形成”。,然而，当Folkman将自己的数据和思考整理成文投给学术期刊时，却几乎没有人认为他的想法有什么价值。多数审稿专家认为这不过是一个外科医生一时的突发奇想。 这些意见中最具杀伤力的一种无异于认为在实验中观察到
11、的血管新生无非是一种炎症反应的表现。,“免疫特区” 所谓免疫特区，其实是体内一些特定部位，在这里，由于器官或组织功能的特化，免疫细胞不会去光顾。没有了免疫细胞，通常情况下也就不存在以血管反应为特点的炎症反应。,眼角膜与虹膜之间的被称为“眼前房”的区域就是这样一个免疫特区。这结构在正常情况下是眼成像系统中发挥透镜功能的部分之一，需要完全透明，因此仅仅由清亮的液体充满，没有血管。但在其周围的虹膜却富含血液供应。,对Folkman来说，这简直是个绝妙的实验场所：若将肿瘤细胞移植进入眼前房正中，按血管新生理论，由于周围没有血管可供诱生，肿瘤将不会长大。而若将细胞不断靠近含血管的周边虹膜，当它分泌的血管
12、诱导物可以到达虹膜时，就会引起血管向肿瘤所在的中心部位生长，肿瘤也将长大。另外，这个部位是完全透明的，由肿瘤或者血管增生引起的任何变化都可以非常直观的看到。,在白化病小鼠角膜上所做的一个腺癌诱导血管生成的实验。图A: 将腺癌细胞移植至角膜后2、6、8、12天对血管生成的影响的模式图，可看到血管从与角膜交界处的巩膜逐渐长入角膜。图B:小鼠角膜照片，可以看到新生血管（图中显示为黑色）已经从角膜周边的巩膜长入肿瘤。点击图片放大。,实验的结果非常棒，与理论预期完全吻合。Folkman打了一个胜仗。当进一步的在兔子角膜上重复了这个实验后，关于血管新生只是炎症反应的质疑很快被人遗忘。血管新生开始从一个不被
13、信任的假说变成一个不得不被认真对待的科学理论。 找到这个被他称为“肿瘤血管新生因子（Tumor Angiogenesis Factor, TAF）”的东西，弄清楚它的结构，才有可能为解决癌症患者的难题寻觅道路所谓“抗血管新生（antiangiogenesis）”正是这条道路的指向。,1983年，Folkman小组的克拉格司布伦（Michael Klagsburn）和成元云从大鼠软骨肉瘤中成功分离纯化出一种能够促进肿瘤生长的蛋白质因子，命名为“软骨生长因子”。稍后对它进行的氨基酸序列测定表明，原来它和较早时候由另一组科学家发现的成纤维细胞生长因子（FGF）是同一个东西。,1989年，时供职于加利
14、福利亚一家生物技术公司的Napoleone Ferrara发现了一种新生长因子血管内皮生长因子（VEGF），从名字上就能明白，这是一种可以强烈促进血管内皮增生的化学物质。看到这里，我们已经能猜出，这应该就是TAF，归根到底，毛细血管增生的本质就是其内衬细胞血管内皮细胞的增殖。,1985年，Folkman实验室的一位研究员从培养皿中意外长出的霉菌中找到一种能强烈抑制内皮细胞增殖的物质。但它似乎对机体有很强的毒副作用，能直接用于临床的可能不大。但在将它的结构进行改造以减小副作用后，动物实验表明它能够很好抑制肿瘤生长同时又不至导致过大的副作用。90年代初，这种被称为TNP-740的新药物进入临床试验
15、，初期的结果表明，这是一种极具前景的药物。,Folkman和他的博士后研究员奥莱里（Michael OReilly）发现，原来肿瘤对血管增生的控制也遵循机体双向调节的普遍规律。或者，不如说之所以肿瘤能够诱导血管新生并，乃是对机体原有血管增生和抗血管增生之间平衡的破坏。,抗血管生成因子的化学本质不是别的，正是在机体创伤修复中有重要作用的血纤维蛋白溶解酶（plasmin）的一个片段。纤溶酶平时以酶原的形式（这时它叫做纤溶酶原plasminogen）存在于血液中。当损伤发生时，血管破裂处会形成主要由血小板和纤维蛋白凝结成的血凝块，它的作用是堵塞破口，制止出血。随后，血管内皮细胞释放一种激活纤溶酶原的
16、物质，后者促使纤溶酶原中一段若干个氨基酸被水解而激活成纤溶酶。纤溶酶的作用类似菜刀，可以将构成凝血块主要成分的纤维蛋白切成小块，从而使血块溶解。这之后，纤溶酶又被特异的酶加以切割，切割后其分子的一部分就是抗血管生成因子。我们已经知道，创伤过程中会形成大量毛细血管，它们为局部细胞增生提供营养。当修复工作完成时，它们就变成不必要的结构，机体就利用抗血管生成因子使这些血管消失。这样，由两组相互拮抗的因子构成了精细调节机制，用以修复创伤，促进组织愈合。从这个角度看，病理条件下的肿瘤血管新生不过是生长因子超过抑制因子的结果。,外科医生早就发现，切除临床可见的大肿瘤后，患者常常很快就在其他部位发生转移癌。原来这被认为是由于手术前原发肿瘤已经发生了转移,Folkman提出，这极可能是由生长因子和抑制因子分子不同的半衰期导致的。 EGF和VEGF是一类寿命极其有限的分子，在血液中存在的时间不超过5分钟，而抗血管生成因子的寿命长达数小时。,当肿瘤形成后，先有生长因子分泌的增多，为了维持平衡，抗血管生成因子的生成
