{医疗药品管理}化学药品药学研究的技术要求及分析

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1、化学药品药学研究的技术要求及分析,2011.03,注册分类：,幻灯片1,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径

2、的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,注册分类及申报资料项目要求,幻灯片1.1,*5的要求? 国产原料药： 1、原料药生产企业的营业执照； 2、药品生产许可证； 3、药品生产质量管理规范认证证书； 4、销售发票； 5、检验报告书； 6、药品标准等。

3、进口原料药： 1、进口药品注册证或者医药产品注册证； 2、口岸药品检验所检验报告书； 3、药品标准等。,幻灯片1.2,8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; 9 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料； 10 质量研究工作的试验资料及文献资料； 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,幻灯片2,药化相关研究资料,No.8 原料药生产工艺 1、工艺路线有依据； 2、操作步骤要具体； 3、注意对中试工艺的研究。,幻灯片3,工艺路线有依据 1、创制

4、的：说明设计的依据和原理； 2、仿制的：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。 注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。,幻灯片3.1,操作步骤要具体 1、合成流程图； 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）； 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程； 4、提供实际操作的一个实例。,幻灯片3.2,每一步操作的文字说明 1、反应所用典型设备； 2、反应物（起始原料、中间体）； 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起

5、始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）,幻灯片3.2.1,No.8 制剂的处方和工艺 1、完整的处方及依据； 临床需要 原料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。,幻灯片4,制剂处方依据 1、临床需要 急症用药:硝酸甘油口含片 长期用药:糖尿病患者服用控释片 老年用药 儿童用药 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。,幻灯片4.1,详细的处方筛选 1、主药与辅料的相互作用研究； 2、包装材料对主药和辅料的影响； 3、筛选方法的建立 优选法 拉丁方设计法 平行比较法 4、选

6、择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。 （不同辅料） （同种作用的辅料） 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 基本性能评价 稳定性评价(影响因素试验),幻灯片4.2,制剂辅料的要求（药监注函568号文） 1、国家标准 （中国药典、部颁） 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。,幻灯片4.2.1,制剂中试生产规模 1、基于小试制剂处方和制备

7、工艺 （仪器设备和操作流程） 2、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。,幻灯片4.3,在No.8 原料药申报资料中存在的问题 1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。 3、无反应终点控制的方法。 4、三废处理简单。 （实例分析存在的问题）。,幻灯片5,在No.8 制剂申报资料中存在问题 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。 3、缺少所研制剂型特点评价。

8、 4、制剂工艺不合理。 5、缺少中试放大试验考察。 （实例分析存在问题）,幻灯片6,No.9 确证化学结构或组份 1、测试样品的要求：纯度99%（按申报生产 工艺所制订） 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯 度（包括提取、精制方法） 3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、 单晶X-射线衍射，热分析（差 热、热重） 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待 5、解析要全面，分析须正确。,幻灯片7,元素分析要求 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件 （尤其测试样品的预处理方法条件） 2、除氧外，其余各元素均应测定 （除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和 条件） 3、同一

9、样品测定两次，实验数据同时列出， 不可取平均值。 4、列出计算理论值所依据的分子式 （包括结晶水或结晶溶剂） 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。,幻灯片7.1,红外吸收光谱（IR）分析要求 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图） 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法） 糊法（避免晶型发生变化） 3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸 收峰在10%透光率以下，不得截止。 4、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、 成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。,幻灯片7.2,紫外可见吸收光

10、谱（UV-VIS）分析要求 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。 2、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。,幻灯片7.3,3、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。 4、精确计算摩尔吸收系数。 5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E 带，B带等。,紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求,幻灯片7.3(续),核磁共振谱（NMR）分析要求 1、仪器要求：200MH2以上高分

11、辨率NMR仪； 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。 3、除谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提 供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢， 应提供氘交换的谱。,幻灯片7.4,4、对复杂化合物、13C谱不能对H、C原子明确归属 时，须进行谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱， Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部H、C原 子的解析归属。 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。 6、结构式中每一个C、H均应标明序号。,核磁共振谱（NMR）分析要求,幻灯片7.4(续),质谱（MS）分析要求 1、尽量

12、获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI、 LD等。 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。,幻灯片7.5,单晶X-射线衍射（SXRD） 1、测试仪器：单晶X射线四园衍射仪（国际通用） 单晶X射线面探仪（国际通用） 2、测定波长：CuKa （绝对构型测定必用） MoKa 3、衍射的Q角范围：不低于57（CuKa） 24（MoKa）,幻灯

13、片7.6,4、解析要求 晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据 结构图：分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图 体视图 晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图,单晶X-射线衍射（SXRD）,幻灯片7.6(续),差热分析（DSC） 1、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量， 扫描温度范围） 2、提供完整的差热分析曲线图： 纵坐标为热流率（dp/dt） 横坐标为温度（） 气体，一般为氮气 流速，40ml/min 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。,幻灯片7.7,热重分析（TG） 1、仪器型号，

14、参数设定值（升温速度，样品重量， 温度范围） 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水， 吸附水和结晶溶剂等。 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。 4、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（mg）或重量百分数 横坐标为温度（0C） 气体，一般为氮气 流速：40ml/min 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度， 终止温度和热失重量等）,幻灯片7.8,结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。 各种方

15、法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。,幻灯片7.9,在No.9 结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H 归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其 说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。 （实例分析存在的问题）,幻灯片8,No10和No11质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目： 性状 鉴别 检查 含量测定,幻灯片9,原料药质量标准项目 1、药品名 8、含量测定 2、有机药物结构式 9、类别 3、分子式分子量 10、剂量 4、来源 11、注意事项 5、性状 12、贮存 6、鉴别 13、制剂 7、检查 14、检验用对照品,幻灯片9.1,制剂质量标准 项目 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定） 2、来源与含量限度 3、处方 以1000计 4、制法 5、性状 6、鉴别 7、检查 8、含量测定 9、类别 10、规格 11、贮存 12、检验用对照品,幻灯片9.2,性状：药物特性和质量的表征 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用