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1、“量身定做”给药方案,汪维鹏 苏州大学药学院,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,恶性肿瘤 老年痴呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2),无效 安全有效 毒性,有效率:25%-80%,药物ADR严重 全球死亡主要原因第 46 位 我国因药物不良反应住院人数：250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年,80- 60- 40- 20- 0-,年龄 老年人 儿童 新生儿,性别,身高/体重,并发症,病程,脏器功能 肝, 肾, 心,环境因素 饮食 / 吸烟
2、/ 合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,药物个体差异的影响因素,个体化给药犹如“量体裁衣”，是针对个体病人具体情况，制定个体患者的 最佳给药方案 最佳给药途径（剂型） 最佳给药剂量 最佳给药周期 使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，最少不良反应，提高临床药物使用的安全性和有效性。,什么是个体化给药?,给什么药？,怎么给？,给多少？,给多久？,如何确定个体化给药方案？,如何确定个体化给药方案？,血药浓度监测（TDM) ：适用于血药浓度与药效相关的药物。,实现个体化给药的方法,下列情况可进行治疗药物监测：,治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物 治疗作用与毒性反应难
3、以区分 肝肾心功能不全 合并用药 长时间用药,实现个体化给药的方法,毒性小且有效治疗浓度范围大。 药物本身具有快速而简便的效应指标。 抗高血压药血压值 利尿药体重 口服抗凝血药凝血酶原时间 降血糖药血糖,实现个体化给药的方法,下列情况无需进行治疗药物监测：,药物特性与给药,抗生素药动学/药效学相关性模式图,血药浓度,0,0 12 24,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,PAE,时间（h）,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。,Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比
4、值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。,浓度依赖性抗生素,-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。,当血药浓度为4MIC时，杀菌效应便达到了饱和，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。临床疗效取决于血中抗生素浓度大于MIC的持续时间。 -内酰胺类抗生素临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。,时间依赖性抗生素,不是所有-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效。 例如：头孢曲松半衰期较长，为8.5 h，12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效，增加给药次数并不增加疗效。,时间依赖性抗生素,碳青霉
5、烯类（非典型内酰胺类）抗生素亚胺培南、美洛培南对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的抗菌后效应（PAE） 因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，每日1-2次。,时间依赖性抗生素,女性对药物比男性敏感。 妇女的心脏对药物的敏感度要比男性高出一倍 例如：特非那定 年轻女性药物代谢更快 例如：治疗哮喘的药物茶碱、抗生素类药物红霉素、消炎药物甲基强的松、治疗癫痫的抗惊厥药苯妥英钠类衍生物等。,性别与给药,女性对抗抑郁药的代谢似乎较慢。 部分药物不良反应存在性别差异。 药物皮炎：男/女(3/2) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男/女(1/3),性别与给药,某青年妇女多年来一直采用
6、口服药的方法避孕，从未发生意外。一年前，她因炒股，晚间常兴奋得难以入睡，便服用安定片助眠。两个月后，她发现自己怀孕了。 为什么？,案例一：,安定是肝微粒体酶的诱导剂，长时间服用，肝脏对避孕药的代谢加快，避孕药的避孕效果大大降低。 常见的酶诱导剂有安定、苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、安体舒通、灰黄霉素、利福平等。 DDT、666、烟、酒、环境污染也有酶诱导作用,性别与给药,阿斯匹林用于抗血小板，虽已是结论性的意见，但由于冠心病患者中男性大大超过女性，许多临床研究都主要是从男性患者中总结出来的。 是否适用于女性，效果及剂量相同？,案例二：,性别与给药,特别注意妇女“三期”时的用药： 月经期不宜服用腹
7、泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。 妊娠期应严格禁用已知有致畸的药 (酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产的药物。 哺乳期,一、女性用药,性别与给药,1吸收胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。 2分布血容量增加，药物峰浓度下降。 3药物与血浆蛋白结合血浆蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。,二、妊娠期药物动力学改变,性别与给药,4代谢 （1）肝脏：有的快（如苯妥英钠），有的慢（如茶碱和咖啡因）。 （2）胎儿-胎盘药物代谢：胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，
8、疗效增加，作用时间延长。,二、妊娠期药物动力学改变,性别与给药,5排泄肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。,二、妊娠期药物动力学改变,性别与给药,目前我国老年人已达一亿以上。60岁以上者在一些社区已超过人群14。,一、老年人给药,年龄与给药,主观原因：传统观念（无病也需“保健”）公费医疗影响（不关心价格）洋保健品（深海鱼油、卵磷脂） 客观原因年老体弱可能存在几种疾病医务人员的问题（“尊重”、不询问、不查体） 是否老年人都愿多用药？,老年人用药易倾向于过多,年龄与给药,500例住院老年患者，平均每人用药8-9种，1/3
9、10种，最多达25种。 药物不良反应发生率与同时用药种类有明显关系,某医院统计结果,年龄与给药,年龄与发生率：60岁 15.4% 严峻现状：同时用药10种以上者占43.6，其中59.1为不合理用药。 年龄增加10岁，不良反应增加3.3%。,某医院统计结果,年龄与给药,类似报道：,同时用药15种，不良反应发生率18%同时用药20种，不良反应发生率81% 20%的不良反应与用药种类过多有关,年龄与给药,药物相互作用十分复杂,药物相互作用指在同一时间、或在药物半衰期内使用两种以上药物，其中一种药会受另一或几种药的影响 这里所谓的药，泛指治疗、诊断用药，饮食营养品、烟、酒、茶、咖啡及毒品 相互作用包括
10、：药-药作用，药-机体作用（药在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中发生的理化改变）及机体对药的敏感性，从而改变了它的药理或毒理效应,年龄与给药,年龄与给药,药物相互作用十分复杂,案例1,女性，70多岁，频发室早 胺碘酮0.2 tid2d后qd2w，出现病窦。收入院，停药观察 2个月后血中还能查出该药 为什么？,年龄与给药,老年退行性改变,解剖学改变肌总量减少，脂肪含量增加。,年龄与给药,1、吸收缓慢和减少 由于消化器官萎缩、血流量减少，导致吸收缓慢和减少。 但由于胃肠蠕动减弱，药物在胃肠道的停留时间延长，也可能使药物吸收的总量增加。,老年人的药代动力学特征：,年龄与给药,2. 分布容积减小，
11、血药浓度增高 非脂肪成分随年龄增高而降低，而脂肪成分则逐年增加，女性比男性更明显。 老年人肌肉量减少，脂肪量增加，使药物分布容积减小，故血药浓度增高。,老年人的药代动力学特征：,年龄与给药,3. 代谢缓慢 25岁以后，肝血流量每年减少0.5%-1.5%，65岁时仅年轻人的40%-50%，90岁则仅30%。肝血流量减少，加上肝实质细胞减少、酶活性降低，使药物不易被分解失活，血药浓度下降缓慢，药效增高，容易因过量而中毒。,老年人的药代动力学特征：,年龄与给药,4. 清除减慢 随着年龄增高，肾单位逐渐减少，肾脏重量也减轻10%-20%，40岁以后肾血流量每年减少1.5%-1.9%，65岁老年人的肾血
12、流量仅及年轻人的40%-50%。肾小球滤过率也下降50%。导致肾功能减退，使药物清除减慢。,老年人的药代动力学特征：,年龄与给药,女性，70多岁，频发室早 胺碘酮0.2 tid2d后 qd2w，出现病窦。收入院，停药观察 2个月后血中还能查出该药,案例1结论,（1）胺碘酮半衰期长（2）代谢和消除减慢,年龄与给药,老年人和年轻人药代动力学的差异,药名 半衰期（小时） 肾清除率（ml/min/kg） 美托洛尔 3.5 （5.0） 地高辛 51 （73） 1.11（0.83） 头孢唑啉 1.57（3.13） 1.11（0.57） 头孢拉定 0.53（1.2） 5.04（2.03） 四环素 3.5 （
13、4.5） 青霉素（iv） 0.55（1.0） 氨苄青霉素 1.5 （2.67） 链霉素 5.2 （8.4） 地西泮 32 （74） 苯巴比妥 71（107）,年龄与给药,*括号内为老年人,“常用剂量”是否适用于老年人？ 通常，I期临床试验以中青年健康人为试验对象。 II期临床验证虽可用于不同性别年龄患者，但其剂量设定仍以中青年为准。,年龄与给药,早期的教科书对近期未用过洋地黄制剂的急性心衰患者，建议地高辛初始剂量为0.25毫克，每天3-4次，3-4天达“负荷量”或“化量”，继以每天0.25-0.5毫克维持。 这种用法对老年人是很危险的！,案例2,年龄与给药,老年人口服吸收慢，但生物利用度（吸收
14、总量）并不低。 肌肉组织少，而心肌倾向于肥厚，致使心肌的药物分布相对增高。 肝肾血流量减少，功能减退，使其降解及清除均减慢，结果是血药浓度增高，引起中毒 。 冠脉血流量比年轻人约低35%，相对缺血。 心肌老化及起搏传导组织退行性改变，起搏传导缓慢，而洋地黄可使其进一步加重。,案例2分析,年龄与给药,一般心衰患者，可考虑地高辛0.25毫克，每天2次3天，或每天3次2天；其后每天1次，0.25毫克。一周后复诊，再根据病情调整剂量。多数维持量为每天0.125毫克而并非0.25毫克。 即剂量约仅年轻人的1/2-2/3,案例2分析,年龄与给药,男性，77岁，持续性房颤，用地高辛0.125毫克/日维持良好
15、 因呼吸道感染用红霉素3天出现严重心律失常；检查发现洋地黄血药浓度明显升高。,案例3,红霉素具有肝药酶抑制作用,年龄与给药,老年人用药应注意以下几点：,正确诊断因可能多种病，且临床表现常不典型；有的疾病无表现，但器官功能已减退。 避免使用不必要的药用药种类能少则少，以减少药物相互作；多病并存者，用能兼顾各种疾病的药。,年龄与给药,避免重复使用作用相同或类似的药 同类药有不同的习用名：如地尔硫卓、硫氮卓酮、恬尔心、合心爽为同一药。,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,避免重复使用作用相同或类似的药 相似的药：如转化剂中的不同制剂，卡托普利（开搏通）、依那普利（悦宁定、怡那林）、贝那普利（洛丁
16、新）、培多普利（雅施达）、西拉普利（一平苏）、福辛普利（蒙诺）。,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,避免重复使用作用相同或类似的药 商品名：如氨氯地平（络活喜、压氏达、兰迪）,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,剂量、剂型、药名不同：如阿司匹林有40mg、50mg阿司匹林肠溶片、100mg拜阿司匹林肠溶片、巴米尔、伯基。,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,从小剂量开始 根据年龄、体重、肝肾功能及病情，考虑个体化剂量 勤随访、复诊 及时评价疗效，修订方案,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,熟悉所给药物的实际来源、厂家和效价 不同厂家产品效价可能不同，对于一些药性较强、量效关系严密或对患者当前治疗有重大关系的药，更须格外注意）。如阿奇霉素（泰利特/希舒美/舒美特/维宏）：价格/药效不同。 简化用法剂量方案。 注重非药物疗法,老年人用药应注意以下几点：,年龄与给药,早产儿期（胎
