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1、1,第三章 药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,药理学总论,2,药物代谢动力学Pharmacokinetics 简称药动学，研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律的学科。,？,3,前瞻思考？,1.药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？ 2.什么是 吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？ 3.什么是 峰浓度、达峰时间、AUC、一级动力学消除、零级动力学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除率、血浆稳态浓度？,4,药物代谢动力学,讲授内容： 药物分子的跨膜转运 药物的体内过程 体内药量（药物浓度）-
2、时间关系 药物消除动力学 房室模型 药代动力学重要参数 药物剂量的设计和优化,5,药物体内过程,即：机体对药物的处置 （disposition）,吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 生物转化 排泄 (excretion),6,7,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物在体内的跨膜转运方式 滤过 (filtration),简单扩散(simple diffusion),载体转运(carrier-mediated transport), 主动转运(active transport), 易化扩散(facilitated diffusion),胞
3、裂外排（exocytosis）,跨膜转运（Membrane Transfer）,ATP,ADP-Pi,simple diffusion,carrier-mediated,endocytosis,active,facilitated,9,8,（一）滤过（filtration）,定义： 水溶性的极性药物分子，借助于膜两侧的 流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道，由 细胞膜一侧到达另一侧。 如：肾小球滤过。,10,特点：,1）水溶性物质； 2）顺浓度差，高低； 3）通过细胞膜的水性通道； 4）不耗能，不需要载体； 5）无饱和性，无竞争性抑制；,11,（二）简单扩散(Simple diffusion)
4、,绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运(Passive diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式 。,定义： 指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂 质层，顺浓度差通过细胞膜。,12,简单扩散过程？,1.药物首先分散在水相（利用水溶性）； 2.进入脂层（利用脂溶性）； 3.从脂层通过扩散进入膜的另一侧； 4.终止时间：在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。,13,1）绝大多数药物按此方式转运； 2）顺浓度差，高低； 3）通过细胞膜脂质层； 4）不需要载体，不耗能； 5）无饱和性，无竞争性抑制；,特点7：,14,6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响； 药物分子大
5、小； 药物脂溶性； 药物解离状况；,分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。,15,7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响 -离子障 ion-trapping 大多数药物为弱酸性或弱碱性； 原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。,16, 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运， 被限制在膜的一侧的现象 称为离子障（ion trapping）。,离子障（ion trapping）,17,Handerson-Hasselbalch公式,pKa是解离常数(Ka),pKa决定药物分子解离量,18,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。 注意：
6、pKa值不是药物自身的pH值。 药物离子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值决定。,19,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,20,小 结,pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。 pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。,-酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。,21,pKa值概念的应用,在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。 例子： （弱酸性药物） 1、提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运； 2、降低血液pH值使其向细胞内浓集。,22,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？,问 题,23,定义：跨膜
7、蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合 后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物 质或药物释出的过程。 特点：, 选择性(seletivity) 饱和性(saturation) 竞争性（competition, 竞争性抑制）,（三）载体转运,24,1. 易化扩散 facilitated diffusion,1）顺浓度差，高低； 2）不消耗能量； 3）需要载体； 4）有选择性，饱和性，竞争性；,25,2. 主动转运 active transport,1）是少数药物转运方式； 2）逆浓度差，低高，耗能； 3）需要载体； 4）有饱和性和竞争性抑制；,26,被动转运（简单扩散）与主动转运的
8、区别？,27,二、影响药物通透细胞膜的因素,药物的物化性质（分子量、脂溶度、解离度通透系数）,1.影响因素,膜面积、厚度 体液pH 膜两侧药物浓度差（C1 C2） 组织血流量 2.Fick定律,28,吸收 Absorption ； 分布 Distribution； 代谢 Metabolism； 排泄 Excretion；,第二节 药物的体内过程,29,一、吸收 absorption,定义：用药部位 血液循环； 意义:反映药物起效快慢、作用强弱； 重要参数： 达峰时间（Tmax ）； 峰浓度（Cmax）； 药-时曲线下面积（AUC）,30,h,Plasma concentration,AUC,A
9、rea under curve,31,影响药物吸收的因素：,1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；,32,1. 药物理化性质：,分子量； 脂溶性； 解离度；,问题：什么样的药物容易被吸收？,33,2. 给药途径,常见的给药方式： 静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤 吸收速度：？,34,（一）口服给药 per os，po,1. 最常用，方便、经济和安全； 2. 从胃肠粘膜吸收，主要在肠道； 3. 吸收慢且不规则； 4. 不适于昏迷、抽搐或不合作的病人； 5. 受首过消除等许多因素影响。,？,35,28,口
10、服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠,停留时间长，绒毛吸收面积大。 毛细血管壁孔道大，血流丰富； pH58，对药物解离影响小。,胃肠道各部位的 吸收面大小(m2),口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100,大肠 0.04-0.07,36,30,首过消除,(First pass eliminaiton),药物经肝门静脉 入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静 脉入肝脏,小肠吸收药物,37,首过消除(first pass elimination),某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶 所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代
11、谢、首关效应或第一关卡效应。,问题：首过消除高，则生物利用度,低,？,38,（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）,定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 m左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ， 适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；,39,（三）局部用药,完整的皮肤吸收能力差 ；,适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。,问题生活当中，还有哪些是局部给药？,40,（四）舌下、直肠给药,口腔吸收 无首过消除现象，起效快； 吸收面积小； 药物溶出难； 用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油,直肠吸收,吸收面积小； 吸收速度
12、慢而不规则； 仍有首过消除； 用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。,41,（五）注射给药,静脉注射(intravenous injection,iv)； 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)；,肌内注射(intramuscular injection,im)； 皮下注射(subcutaneous injection,sc)；,42,肌内和皮下给药,特点：,通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）； 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确；,药物效应快速显著。,影响因素：,药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量；
13、注射药物剂型。,43,血管内给药,方式：静脉注射、静脉滴注。,无吸收过程，可迅速起效； 适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物,不同途径给药吸收速度排序：,吸入舌下、直肠给药肌内皮下口服皮肤给药,44,给药方式与血药浓度的关系,“能吃药最好不打针，能打针最好不挂水。”,46,4 .影响药物从消化道内吸收的主要因素,A. 物理化学因素 B. 生物学因素,(1) 胃肠pH,(2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物,3. 药物剂型,47,二、分布(distribution),大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,定义：药物从血循环 器官组织； 特点： 不
14、同步，不均匀； 靶器官的浓度决定药理作用的强度； 药物局部的蓄积可能产生毒性作用。,48,药物分布规律,药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的 组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到 各组织间分布的动态平衡。,49,血浆蛋白结合率； 器官血流量； 组织细胞结合； 体液pH值和药物理化性质； 体内屏障；,影响分布的因素,50,51,特点： 分子量大； 不能跨膜转运； 暂时失去药理活性； 不被肝代谢灭活； 不被肾排泄。,性质：,结合型药物,药物与血浆蛋白结合,游离型药物 + 血浆蛋白,可逆性、饱和性、竞争性置换。,52,A 药：99%,B 药：98%,药物与血浆蛋白结合
15、-竞争置换,A 药：释放98%,A 药游离型药物浓度上升98%，理论上可达100%。,53,3.组织细胞结合 具选择性、特殊的亲和力，不均匀分布。,2.器官血流量 高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。,54,胞内外分布,pH7.4,PH值对药物分布的影响： 弱酸性药物 弱碱性药物 理化性质对药物分布的影响： 分子大小 脂溶性高低 解离度,4.体液pH值和药物理化性质,pH7.0,55,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB),是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障 的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。,特点： 脂溶性或小分子药物可通过； 葡萄糖以载体转运方式通过；
16、可变性，炎症时通透性,5.体内屏障,56,血脑屏障 (Blood-brain,barrier, BBB) 由毛细血管,壁和N胶质细 胞构成,非脑细胞 脑细胞,57,血眼屏障(blood-eye barrier) 循环血液与眼球内组织液之间的屏障。,胎盘屏障(placental barrier) 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障； 与一般毛细血管无显著差别； 不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。,58,定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。 药物的消除方式主要为生物转化： 1.有效物 无效物 大多数药物； 2.无效物 有效物 可的松氢化可的松； 3.无毒 有毒 对乙酰氨基酚代谢物肝毒性； 4.有效物 有效物 利福平乙酰基利福平；,三、代谢（生物转化）,59,药物,极性 水溶性,酶,排泄,(相)结
