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1、中 药 注册技术要求及常见问题分析（药学部分）,国家食品药品监督管理局 药品审评中心 田恒康,中药注册分类,中药注册分类,1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。,中药注册分类,4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。,中药注册分类,7、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品
2、剂型的制剂。,中药注册分类,10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,中药注册技术要求,药学研究涉及的方面,制备工艺 质量标准 稳定性 对照品,一、制备工艺的研究,（一）原料的前处理,1、原料的鉴定与检验 鉴定与检验的依据 对特殊药材（毒性药材、来自濒危物种的药材）的要求,原料的前处理,2、药材的炮制与加工 净制 切制 炮炙 粉碎,(二)剂型选择依据,临床需要 药物性质 用药对象 用药剂量 药物的安全性 其他因素,（三）工艺研究的评价方法,化学方法 生物学方法,工艺研究的评价方法,中药新药药学研究指南（1993） 分析处方的内容和各药味间的关系，参考
3、各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂的工艺路线设计和筛选。,工艺研究的评价方法,中药新药药学研究指南（1993） 对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价指标。,工艺研究的评价方法,中药新药药学研究指南（1993） 应根据药物性质选用不同的浓缩方法 根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法 根据药物性质不同选用不同的干燥方法，可测定某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指
4、标。,工艺研究的评价方法,中药新药研究的技术要求（1999） 工艺设计应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位的理化性质，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。,工艺研究的评价方法,中药新药研究的技术要求（1999） 采用准确、简便、具代表性可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。 考查纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率。 应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量评价工艺过程的合理性与可行性。,（四）评价工艺的要素,有效成分、指标成分 评价工艺路线 评价工艺参数 转移率,评价工艺的要素,
5、指标成分的选择 应与药理作用相吻合 尽可能兼顾其他成分 检测方法较成熟,（五）提取工艺研究,常用的提取方法 方法选择的依据 技术条件的确定,表（1）三因素三水平设计 水平 A时间 B溶剂量 C提取次数 （小时） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 表（2） L9（34）正交试验结果 实验号 A时间 B溶剂量 C次数 黄芩苷含量 （小时） （倍） （次） （%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3 2.18 4 2 1 2 2.48,水平 A时间 B溶剂量 C提取次数 （小时） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5
6、 3 表2. L9（34）正交试验结果 实验号 A时间 B溶剂量 C次数 得膏量 （小时） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52,（六）分离与纯化工艺研究,常用的分离方法 常用的纯化方法 方法选择的依据 技术条件的确定,（七）浓缩与干燥工艺研究,常用的浓缩方法 常用的干燥方法 方法选择的依据 技术条件的确定,（八）制剂成型性研究,1、制剂处方设计 制剂处方量应以1000个制剂单位计 辅料品种及用量的确定 制剂分剂量与使用量的确定 2、制剂成型工艺研究,（九）中试研究,目的 规模 批次 需提供的数据,有效成
7、分利用不当的例子,例1 *胶囊,【制法】取丹参提取物，加辅料适量，装入胶囊，即得。 丹参提取物制法：取经水煎后的丹参，干燥，粉碎，加90乙醇回流三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀物低温干燥，粉碎，过筛，即得。,例2 *注射液,处方 （1）丹参1000g 降香1000g （比例1：1） （2）丹参1000g 降香100g （比例10：1） （3）丹参64g 降香40g （比例1.6：1） 制法 降香水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，分去油层，水溶液另器收集。,二、质量标准研究的技术要求,1、名称 汉语拼音 按制剂命名
8、原则制定,2.处方,名称书写规范 药味排列有序 处方量以出成品1000单位计,3、制法,写出全过程 列出关键技术条件 控制半成品质量,制法（举例）,制法：以上七味，A部分药材粉碎成细粉，备用;B部分药材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.24 - 1.26（80）的清膏。药渣与C部分药材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24 - 1.26（80）的清膏。合并上述二种清膏，加入药材细粉，混匀，60减压干燥，粉碎，过80目筛，加入10%淀粉，混匀，用80%乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，
9、即得。,4、性状,剂型 药品色泽.形态.气味等,5、鉴别,常用鉴别方法 显微鉴别 理化鉴别 薄层鉴别 其他方法鉴别 数量,6、检查,制剂通则规定的项目 毒性成分 重金属.砷盐 大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类） 其他 新剂型,7、浸出物测定,应有针对性和质控意义,8、含量测定,测定对象 测定方法 方法学考察 含量限(幅)度的制定 含量限度低于万分之一,含量测定,有效部位的含量测定 有效部位（大类成分）的含量测定 由数类成分组成的有效部位，需测定每类成分的含量 应对每类成分中的代表成分进行含量测定，并规定下限（毒性成分规定幅度）,含量测定,注射剂的含量测定 以有效
10、部位为组分 有效部位的含量应不少于总固体量（扣除附加剂）的70（静脉用不少于80） 以药材为组分 所测定成分的总含量应不少于总固体量的20（静脉用不少于25）,9.功能与主治 用法与用量 注意,10、规格,重量 装量,11、贮藏,三、稳定性研究的技术要求,稳定性研究的技术要求,初步稳定性试验 采用拟上市包装 室温条件 考察日期为 0、1、2、3 个月,稳定性研究的技术要求,稳定性试验 继初步稳定性考核后 考察日期为 6、12、18、24 个月,稳定性研究的技术要求,加速稳定性试验 温度 3740 相对湿度 75 考察日期为 0、1、2、3 个月,稳定性研究的技术要求,影响因素试验 高温试验 6
11、0下放置10天，于第5天和第10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在40下同法进行试验，否则不再进行40试验。 高湿度试验 25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取样。若吸湿增重5%以上，则在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 强光照射试验 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取样。,四、对照品研究的技术要求,（一）化学对照品,中检所提供的对照品 说明批号、类别,化学对照品,其他途径获得的对照品 原料及制备方法 结构确证的有关文献、参数、图谱 纯度检查 含量,（二）对照药材,品种鉴定,已
12、有国家标准的中成药和天然药物制剂注册技术要求,处方、制法、制成总量、用法用量与被仿药品一致 质量标准有所提高 加速稳定性试验,牛黄解毒片,【处方】牛黄5g 雄黄50g 石膏200g 大黄200g 黄芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片（大片）或1500片（小片） 【功能与主治】清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。 【用法与用量】口服，小片一次3片，大片一次2片，一日23次。 雄黄日服量：50g/1000片 2 2200mg 药典规定的药材用量：1990年版：0.150.3g 2000年版：0.050.1g,降脂减肥片,【处方】何首乌600
13、g 葛根600g 枸杞子300g 丹参290g 茵陈200g 泽泻265g 大黄155g 菟丝子17g 三七43g 松花粉40g。制成1000片。 【制法】以上十味，除松花粉外，三七粉碎成细粉，其余8味粉碎成粗粉，乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浸膏，药渣水煎，煎液浓缩成膏，烘干，粉碎成细粉，再与松花粉、三七细粉、醇提浸膏混匀，加辅料适量，制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。 药典会对本品制法的核实结果：以上十味，除松花粉外，三七粉碎成细粉，备用，其余何首乌等八味粉碎成粗粉，加3倍量的乙醇回流提取二次，每次3小时，滤过，合并滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1(80 )的浸膏,药渣加3倍
14、量的水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.3(90)的稠膏,烘干,粉碎成细粉.再与松花粉、三七粉、醇提浸膏混合,加辅料适量,制粒,干燥,压制成1000片,包糖衣,即得.,申报资料的整理,（一）综述资料,1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献 6、包装、标签设计样稿,（二）药学研究资料,7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 药材来源 鉴定依据,9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等 10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,12、 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 制剂处方 制法 工艺流程图 制备工艺研究 中试生产研究 参考文献,13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 14、质量研究工作的试验资料及文献资料 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料 药品标准草案 起草说明,16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,谢 谢,
