《第七章抗胆碱酯酶药课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第七章抗胆碱酯酶药课件（44页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,第七 章 抗胆碱酯酶药 和 胆碱酯酶复活药,目的要求：,1、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救 2、熟悉易抑性抗胆碱酯酶药新斯的明,第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh。,AChE 通过三个步骤水解ACh,乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸
2、羟基亲 核性增加。, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）,特点,(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠,(2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。,第 二节 抗AChE药,能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用,易逆性抗AChE药,毒
3、扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类,一、易逆性抗AChE药,药理作用,1.平滑肌,(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃 酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内 容物排出,(2)支气管:收缩,(3)输尿管和逼尿肌收缩，,排尿。,2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,3.腺体,分泌增加,如支气管、泪腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小肠、 胰腺等。,4.心血管系统,5. 骨骼肌神经肌肉接头,ACh增加,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,6.中枢神经系统,高剂量时引起抑制或麻痹,临床应用,1重症肌无力,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3青光眼,
4、毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒,新斯的明、依酚氯铵,常用的易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine）,特点,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用 强,对腺体、眼、心血管、支气管作用 弱。属季铵化合物，口服吸收不规则， 不易进入中枢和 眼前房,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90）,新斯的明：,(-)AchE; 直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀 3减轻术后尿潴留 4阵发性、室上性心动过速。 5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,
5、口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 mi
6、n 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐
7、受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物： 解磷定复活胆碱酯酶 阿托品对抗M样症状,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，AChE 活性不易恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；,1、中毒途径：胃肠道呼吸道、皮肤粘膜,2、急性中毒机理： 有机磷酸酯类+ AChE磷酰化胆碱酯酶ACh水解减少 M样症状突触间隙ACh堆积 N样症状,长时间与胆碱
8、酯酶结合胆碱酯酶变性、老化失去功能及时用胆碱酯酶复活药。,3、急性中毒症状及解救措施,（1）中毒表现：复杂，症状多样化 轻度中毒M样症状 中度中毒M、N样症状 重度中毒M、N和中枢NS症状；,M样症状： 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿； 心血管系统：心率、BP； 胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻； 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁； 腺体：分泌流涎、口吐白沫、汗出；,N样症状： N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率；副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同； N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；,中枢症状：先兴奋烦躁
9、不安、谵语；后抑制呼吸中枢和血管运 动中枢抑制呼吸 和循环衰竭。,（2）解救措施： 预防措施： 使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣； 农药生产者易发生慢性中毒经常查血清AChE活性；,急性中毒的解救原则： 及早、反复足量、联合用药,A、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所； 经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤； 经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NAChO3洗胃敌敌畏毒性更大； 眼部中毒用温水洗。,B、使用特殊解毒药：及早、反复、足量注射阿托品+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）,C、对症处理,人工呼吸、给氧
10、、补液、升压、抗惊厥等；,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 1.复活AChE,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性,1.2. 与有机磷酸酯类直接结合,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒,不良反应,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。,高血压、,
