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1、第五章,巴比妥类药物的分析,2010-3-16/18,1,基本要求,一、掌握我国药典中巴比妥类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉巴比妥类药物的差示紫外分光光度法及其他方法。 三、了解此类药物的特殊杂质检查。,2010-3-16/18,2,巴比妥类药物是环状酰脲类的镇静催眠药。 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，其中苯巴比妥还具有抗癫痫的作用。,药理作用,2010-3-16/18,3,一、结构特征与典型药物,2010-3-16/18,4,丙二酸酯,环状丙二酰脲,缩合,2010-3-16/18,5,巴比妥类药物的基本结构,2010-3-16
2、/18,6,1,3,2,亚胺基团,1,3-二酰,2010-3-16/18,7,1，3二酰亚胺基团,2010-3-16/18,8,5,1,5,5-取代,1,5,5-取代,R1,R2,R3,S,硫取代,2010-3-16/18,9,5,5取代的巴比妥类药物 5,5取代的硫代巴比妥类药物 1,5,5取代的巴比妥类药物 本类药物的结构可大致分为两个部分： 1.环状母核部分 环状丙二酰脲、1,3二酰亚胺基团 决定巴比妥类药物的特性 2. 取代基部分 区别各种巴比妥类药物,2010-3-16/18,10,5,2010-3-16/18,11,亚硝基化反应 甲醛-硫酸反应,苯巴比妥,2010-3-16/18,
3、12,2010-3-16/18,13,戊巴比妥,2010-3-16/18,14,使碘、溴或高锰酸钾褪色,司可巴比妥钠,2010-3-16/18,15,硫喷妥钠,PbS,2010-3-16/18,16,二、理化特征,1. 性状 通常为白色结晶或者为结晶性粉末，具有一定的熔点。 在空气中稳定，加热都能升华。 一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇；其钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂。,2010-3-16/18,17,2. 弱酸性 * 酮式-烯醇式互变异构 * 在水溶液中可以发生二次电离，可与碱成盐。,2010-3-16/18,18,H,H,互变异构为烯醇式结构,弱酸性,弱酸性,2010-3-16/18,19
4、,巴比妥钠盐，其水溶液呈碱性,2010-3-16/18,20,3. 水解反应,2NH3,具氨臭味，可使红石蕊试纸变蓝,巴比妥类药物及其钠盐的六 元环状结构比较稳定，遇酸、 氧化剂、还原剂时，一般情况下不会破裂。,2010-3-16/18,21,4. 与重金属反应 (1)与Ag+的反应,可溶性的,白色,过量,2010-3-16/18,22,(2)与Cu2+的反应,巴比妥类药物 + 铜吡啶试液,吡啶,紫色或紫色沉淀,硫喷妥钠 + 铜吡啶试液,吡啶,绿色沉淀,2010-3-16/18,23,2010-3-16/18,24,2010-3-16/18,25,(3)与Co2+的反应 要求：在无水的条件下进
5、行，常用无水乙醇或甲醇；钴盐为醋酸钴、硝酸钴或氧化钴；碱以有机碱为好，一般采用异丙胺。,2010-3-16/18,26,紫堇色,2010-3-16/18,27,(4)与Hg2+的反应,白色,2010-3-16/18,28,5. 与香草醛的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。BP（2000）戊巴比妥采用此反应进行鉴别。,2010-3-16/18,29,加乙醇后,棕红色,棕红色紫色蓝色,2010-3-16/18,30,4. 紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱 特征和其电离的程度有关 。,硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶
6、液中，均有较明显的紫外吸收 。,2010-3-16/18,31,A. H2SO4溶液 （0.05mol/L） B. pH9.9缓冲液 C. NaOH溶液 （0.1mol/L）,巴比妥类药物的紫外吸收光谱,2010-3-16/18,32,在酸性溶液中，巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰； pH=10，发生一级电离，形成共轭体系结构，max=240nm； pH=13， 1，5，5-三取代巴比妥类药物不发生二级电离，最大吸收峰不变。但 5，5-二取代巴比妥类药物能发生二级电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至max=255nm；,2010-3-16/18,33,硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl
7、溶液 (0.1mol/L) - NaOH 溶液 (0.1mol/L),2010-3-16/18,34,硫代巴比妥类药物 在盐酸溶液（0.1mol/L）中，=287nm、238nm ； 在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，=304nm、255nm。 pH=13时，只存在=304nm处的吸收峰。,2010-3-16/18,35,第二节 鉴别试验,一、丙二酰脲类鉴别反应 已经收载在中国药典附录中的“一般鉴别试验”项下。包括银盐反应和铜盐反应，分别生成沉淀和呈色，反应的原理前面已经提到过，在此不再赘述。,2010-3-16/18,36,二、钠盐的反应 ChP附录“一般鉴别试验” 1. 焰色反应 2.
8、 与醋酸氧铀锌反应,鲜黄色,黄色,2010-3-16/18,37,三、特殊取代基的反应,1. 苯环取代基的反应,（1）与亚硝酸钠-硫酸反应,紫红色,2010-3-16/18,38,（2）与甲醛-硫酸反应,无此现象,2010-3-16/18,39,（3）硝化反应 与硝酸钾和硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色硝基化合物。,黄色,2010-3-16/18,40,不饱和取代基反应 (1) 丙烯基的反应,I-,2010-3-16/18,41,（2）与高锰酸钾的反应 含不饱和取代基的巴比妥类药物，具有还原性，在碱性溶液中与高锰酸钾反应，使紫色的高锰酸钾还原成棕色的二氧化锰。,紫色,棕色,2010-3-16
9、/18,42,硫元素的反应有机硫离子无机硫离子,NaOH,S2- + Pb2+PbS黑,2010-3-16/18,43,四、测定熔点,2010-3-16/18,44,例如： 1、司可巴比妥钠的鉴别 取本品1g 溶解 强力搅拌 加水煮沸溶解成澄清溶液 放冷 过滤 结晶在70干燥后，熔点约为97。 2、苯巴比妥钠的鉴别 中国药典的方法：取本品约0.5g 加水溶解 加过量稀盐酸 白色结晶性沉淀 过滤 用水洗净沉淀 105干燥，熔点应为174178。,水,稀醋酸,2010-3-16/18,45,五、红外分光光度法,用于鉴别巴比妥类药物原料 供试品的红外吸收图谱应与对照图谱一致（药品红外光谱图集）。,2
10、010-3-16/18,46,六、色谱行为特征（主要用于鉴别） （1）TLC: 在硅胶60F254上点样，氯仿-丙酮（4:1）为展开剂，显色，在紫色背景上可观察到白色的斑点。一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点的一致。 （2）HPLC: 与对照品比较保留行为，主要是比较保留时间和相对保留时间。,2010-3-16/18,47,七、 显微结晶 （1）药物的晶形 先将药物制成特殊晶型。在显微镜下观察结晶形状：巴比妥为长方形；苯巴比妥在开始时呈球形，然后变成花瓣状的结晶。（见书图5-4）,2010-3-16/18,48,（2）反应产物的晶形 鉴于某些巴比妥类药物可与
11、重金属离子反应，生成具有特殊晶形的沉淀。因此，可利用此特性进行鉴别。（见书图5-5）,2010-3-16/18,49,第三节 特殊杂质的检查,苯巴比妥 1. 酸度（指示剂法，甲基红显红色） 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或碱性物质（利用杂质不溶于氢氧化钠而溶于醚的性质） 重量法,2010-3-16/18,50,司可巴比妥钠 1. 水溶液的澄清度（注意消除水中的CO2） 2. 中性或碱性物质（利用杂质不溶于氢氧化钠而溶于醚的性质） 重量法,2010-3-16/18,51,银量法 溴量法 巴比妥类药物的含 酸碱滴定法 量测定方法 紫外分光光度 HPLC法,第四节 含量测定,2010-3-16/
12、18,52,一、银量法 适用药物：苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的制剂。 优点：操作简便，专属性较强。 缺点：受温度影响较大；滴定终点以溶液出现浑浊为终点指示难以观察。,2010-3-16/18,53,1.原理 反应摩尔比：1:1 溶剂系统：甲醇3无水碳酸钠 终点指示：电位法指示（Ag玻璃电极系统）chp、自身指示法,2010-3-16/18,54,2.测定方法与计算 例如:异戊巴比妥及其钠盐的测定： 取本品约0.2g 加甲醇40ml使溶解 新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位法，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定，即得。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于
13、22.63mg的C11H18N2O3（或24.83mg的C11H17N2NaO3）。 原料药：直接滴定法（容量分析法）,2010-3-16/18,55,3. 注意事项 （1）无水碳酸钠应新鲜配制 （2）硝酸银滴定液应新鲜配制,2010-3-16/18,56,二、司可巴比妥钠溴量法,（一）原理,(定量过量),反应摩尔比 12,2010-3-16/18,57,原料药 剩余滴定法,2010-3-16/18,58,注意事项： （1）操作中要防止溴和碘的逸失，使用碘量瓶操作，冷处放置。 （2）相同条件下进行空白试验，可以减少溴和碘逸失带来的误差。,2010-3-16/18,59,三、酸碱滴定法（酸量法）
14、 巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。,2010-3-16/18,60,1. 在水乙醇混合溶剂中滴定 醇溶液或含水的醇溶液中进行，可避免反应中产生的弱酸盐易于水解而影响滴定终点。 常以麝香草酚酞为指示剂，滴定至淡蓝色为终点。,2010-3-16/18,61,例如：异戊巴比妥的含量测定 取本品约0.5g，精密称定，加乙醇20ml溶解后，加麝香草酚酞指示剂6滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3。,2010-3-16/18
15、,62,原料药 直接滴定法（有空白校正）,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）,VO滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）,f浓度校正因子,2010-3-16/18,63,2. 非水滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中的酸性增强，用碱性标准溶液滴定时，终点较为明显，可获得比较满意的结果。 测定时常用的有机溶剂有二甲基甲酰胺、甲醇、氯仿、丙酮、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯（15：85）、乙醇-氯仿（1：10）等； 常用的滴定剂有甲醇钾（钠）的甲醇（或乙醇）溶液、氢氧化四丁基铵的氯苯溶液等； 常用的指示剂为麝香草酚蓝等，也可用玻璃-甘汞电极系统，以电位
16、法指示终点。,2010-3-16/18,64,四、紫外-可见分光光度法 巴比妥类药物在碱性介质中电离为具有紫外吸收特征的结构，因而可采用紫外分光光度法测定其含量。本法灵敏度高，专属性强。,2010-3-16/18,65,1. 直接测定的紫外分光光度法 本法是将供试品溶解后，根据溶液的pH，在最大吸收波长（max）处，直接测定对照品溶液和供试品溶液的吸收度，再计算药物的含量。中国药典对注射用硫喷妥钠的含量测定采用本法。 Beer-Lambert定律 A = -T =ElC AC,2010-3-16/18,66,Eg：注射用硫喷妥钠UV(对照品法),2010-3-16/18,67,2. 提取分离后的紫外分光光度法 提取分离的主要目的是消除干扰物质对测定的影响。根据巴比妥类药物具有弱酸性，在氯仿等有机溶剂中易
