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1、,第十六章 合成抗菌药及抗病毒药,Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents,磺胺类、喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药物,化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物,第一节 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂,Sulfonamides and Antibacterial Synergists,磺胺药抑制细菌繁殖，但无杀菌作用，抗菌谱较广。,磺胺类药物的发展简史,磺胺(1908, 偶氮染料中间体),百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)随后改进百浪多息 偶氮基不是
2、生效基团，磺胺类药物的迅速发展 1940年，青霉素对磺胺类药物的影响,青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起 磺胺增效剂的发现,磺胺甲噁唑,(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ),(短、中效磺胺药),用于泌尿道和呼吸道感染 及伤寒、布氏杆菌病。,细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂,H2N,O H S N O,N O,CH3,4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺 溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水 两性：在酸碱溶液中易溶 芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀 磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀,AgNO3,H2N,O,CH3,O S N O
3、Na N,H2N,O,CH3,O S N O Ag N,长效磺胺药 磺胺甲氧嘧啶 (Sulfamethoxydiazine, SMD),H2N,O,S N O H,N,N,OCH3,肠道感染用药,柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine, SASP),O,S N,O H,N,N N NH,HO,HOOC,局部感染用药,NH2,磺胺醋酰钠 (Sulfacetamidum Natrium, SA-Na) O NaO,S N C CH3 O,(N ),(N ),磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系 1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。 2、苯环对药物作用的专属性比较高。 3、N4为游离氨
4、基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。 4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一 般丧失活性。 5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。,H2N 4,SO2NH2 1,磺胺类药物制菌机制,N,C,H,H,O,O,0.23nm,0.67nm,N,S,H,H,O,O,0.24nm,0.69nm,RN,N,N,N H,N,OH,H2N,O,O O P P O OH OH OH,二氢喋啶磷酸酯,H2N,COOH,N,N,N H,N,OH,H2N,N H,COOH,HOOC CH CH2CH2COOH NH2,N,N,N H,N,OH,H2N,N H,CONHR,二氢叶酸,H2
5、N,CONHR,N,N N H,OH N,H2N,SO2NHR,H2N,SO2NHR,N H 伪叶酸,DHFR,N,N,N,N,OH,H2N,N H,CONHR,叶酸,N,N,N H,H N,OH,H2N,N H,CONHR,DHFR,四氢叶酸,N,N,N H,N,OH,H2N,N,CONHR,R=,CHCOOH,CH2CH2COOH,叶酸辅酶,磺胺药物作用部位,TMP作用部位,作用机理,甲氧苄啶(Trimethoprim),甲氧苄胺嘧啶(TMP),OCH3,CH3O CH3O,N,N,NH2,细菌的二氢叶酸还原酶 抑制剂 复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用,NH2 5-(3,4,5-三甲氧基苯
6、基)甲基-2,4-嘧啶二胺 溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于无机酸及冰醋酸。 氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成 棕褐色沉淀。,2) H+,N,N,O,CH3,H2N,S,O,H N O,COOC2H5 + COOC2H5 H3C,O,O,1) C2H5ONa C2H5 CH3,O,O,CH3 NH2OH HCl,O,C2H5,O,N,CH3 OH OH,H2O,O,C2H5,O,CH3,O,N,NH4OH,H2N,O,CH3,O,N,NaOCl NaOH,O,CH3,H2N N,N,O,SO2Cl,CH3CONH,S,O,H N O,CH3CONH N
7、aHCO3,NaOH CH3,O,CH3,H2N,S,O,Na N O,HCl,SMZ的合成,CH3O CH3O,N,N,NH2,NH2,OH,OCH3,CHO,Br2,OH,CHO,Br,OCH3 Cu,OH,CHO,HO,OCH3 NaOH,HOAc, HBr OCH3,CHO OCH3,CH3O,NaOH OCH3,OCH3 CH3OCH2CH2CN CH3O,CH3O,CN,(CH3)2SO4 NH,NH2 HNO3,OCH3 H2N,CH3ONa,TMP的合成,O N,OH,O,CH3,O N,F N,HN,OH,O,CH3,吡啶并嘧啶羧酸1 N N N,喹啉羧酸3,N,O N,OH
8、,O,CH3,N,O N,OH,O,CH3,萘啶酸1 CH3,噌啉羧酸2 O O,作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。,二、喹诺酮类抗菌药 (Antimicrobial Quinolone Agents) 喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世 以来，已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。,5-氨基：改善吸收、分布 6-氟：改善细胞通透性，增强活性 7-五、六元杂环：哌嗪基最好,Y,COOH,R1,R8,R6 R7,O A N,R5 B X,构效关系 A环：必需结构，变化小 3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合 B环：苯、吡啶、嘧啶环等 1-取代：乙基或相
9、近的氟乙基或环丙基 1与8位成环，S-对映体活性强,吡哌酸,2,N,N,N,O,N,HN,OH 3H2O,O,CH3,敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所 至尿道, 肠道和耳道感染,*诺氟沙星,又名氟哌酸,N,O,F,N,HN,OH,O,CH3,抗菌谱广。,敏感菌所至泌尿道、肠道和耳道感染。,1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,*环丙沙星,又名环丙氟哌酸,N,O,F N,HN,OH HCl H2O,O,1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代- 7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐 一水合物,广谱抗菌药,*氧氟沙星 又名氟嗪酸 *左氧氟沙星,O,F,N,N,
10、CH3,O,OH,O,N * CH3,活性,水溶性大,毒副作用小,H,室温下相对稳定。 光照可分解,酸性回流可脱羧,N,O,F,N NH2 H,OH,O,H3C,7-哌嗪环开环产物,N,O,F,H2N,OH,O,H3C,7-哌嗪环开环产物,N,O,F,N,HN,OH,O,H3C,回流,+,N,O,F,N,HN,H3C,理化性质 两性化合物 3-羧基, 4-羰基极易和金属离子螯合,环丙沙星的合成,F,Cl,Cl,COMe,(MeO)2CO,MeONa,F,Cl,Cl,COCH2COOMe,HC(OEt)3,Ac2O,C,O,OEt,F,Cl,Cl CH,COOMe,NH2,C,O,F,Cl,CO
11、OMe,NH,Cl CH,K2CO3,DMF,F,Cl,N,O,COOMe,F,Cl,N,O,COOH,NH,O 1)EtO C N 2) OH, H,F N,O N,COOH,HN,HCl, H2O,F N,O N,HN,COOH HCl H2O,N,F,N,O,O,O,NHCOCH3,三、噁唑烷酮类抗菌药(Antimicrobial Oxazolidinone Agents) 利奈唑酮 (Linezolid),作用于细菌蛋白质合成的最早阶段 对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效,(S)-N-3-(3-氯-4-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-唑烷基甲基乙酰胺,氟嗪酸(广谱),小结,N,O N,OH
12、,O,O N,F N,OH,O,N,F N,N,CH3,O,CH3,OH,N,N,HN,CH3,吡啶并嘧啶羧酸类,喹啉羧酸类,吡哌酸 N N,*诺氟沙星 氟哌酸 O O F OH,*环丙沙星 环丙氟哌酸(广谱),HN *氧氟沙星 *左氟沙星 O O,HN CH3 两性化合物 易与金属离子成螯合物,光照，酸性回流可脱羧 7-氮杂环分解,磺胺甲噁唑 新诺明(SMZ):二氢叶酸合成酶抑制剂,H2N,O,S N O H,N O,CH3,甲氧苄啶 甲氧苄胺嘧啶: 二氢叶酸还原酶抑制剂,CH3O,OCH3,CH3O,N,NH2,N NH2,复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用。,第二节 抗结核病药,O,一、合
13、成抗结核病药 对氨基水杨酸钠 抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成 溶解度: 水易溶，有机溶剂难溶,NH2,OH COOH,CO2,ONa OH 2H2O NH2 NH2,OH,脱羧: 酸性易脱羧, 中碱性较慢 稳定性: 遇光或热色渐变深,NH2,OH,O,HO,O H2N,OH,O NH2,O,HO,O HO,OH,O OH,COOH,芳伯氨基：经重氮化偶合反应，生成腥红色沉淀。 HO N N OH,与金属离子络合：形成颜色反应。,HO,O,紫色 O Fe/3,OH NH2 O,O,H2N,Cu O,O OH,NH2 绿色,N,N H,O,NH2,4-吡啶甲酰肼,*异烟肼(雷米封) 前药,N,O,H
14、 N,NH2,katG 催化酶-过氧化酶,O,H,+,O,OH O +,NH2,N 异烟醛,N 异烟酸,N 异烟酰 胺,N,O,N,NH,N,C,O,N,O,O,O,N,O,O,OH,酰化剂 产生的具有酰化活性的物质，在结核分支杆菌中的酶系 统发挥作用,CONHNH2,N,AgNO3,溶解度：水中易溶，醇中微溶。 还原性：酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出N2。 COONH4,N,+ N2,+ Ag,KBrO3,or Br2,COOH,N,+ N2,稳定性：光、重金属、pH、温度，分解出肼。 螯合物：铜、铁、锌等形成有色螯合物。,N,O Cu N NH2,N,N,N,H2N,O Cu O N NH2
15、,CH3,N,O2, V2O5,H2O,COOH,N,NH2NH2,CONHNH2,N,N,O,H N,NH2,异烟酸,N-乙酰 异烟肼,N,O,H N,N,CH3 C COOH,N,O,H N,N,CH2CH2COOH C COOH,O,H N,N H,CH3,O C,N,O,OH,NH2NH2 +,N,肼,H2N,H N,CH3 O 乙酰 肼,N H,H N,CH3 O 双乙酰 肼,CH3,O,HO,H N,CH3,O,CH3,O,乙酰自由基,异烟肼的合成,异烟肼的代谢,*盐酸乙胺丁醇,(Ethambutol Hydrochloride),CH3,H N,H,OH CH3 2HCl,H N
16、 OH H,与Mg2+结合, 干扰细菌DNA合成 两相同手性碳, 三个旋光异构体 右旋活性大于左旋体,(2R,2R)-(+) 2,2-(1,2-乙二亚,氨基)双-1-丁醇二盐酸盐 溶解度：易溶于水。,络合物：其NaOH液与CuSO4反应, (深蓝络合物), 鉴别。,N O,N O,Cu,C2H5,C2H5,H,H,CH3,链酶胍,NHCH3 O HO O,O O HO OHC,NH NHCNH2 OH NHCNH2 OH NH,HO HO HO N-甲基葡萄糖胺,链酶糖 链酶双糖胺,二、抗生素类抗结核病药 硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate),*利福平(Rifampicin),CH3 CH3 OH O OH OH OH O,HO CH3 CH3COO CH3 CH3 CH3O O O CH3,NH N,CH3 N,N,CH3,又名甲哌利福霉素 大环内酰胺类 遇光变质 水液易氧化降低活性 遇HNO2氧化 暗红色酮类,1,4-萘二酚易氧化成醌(碱性更甚) 两性。水溶液呈弱酸性 醛缩氨酸性中易水解,OH O
