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1、化学药药学研究指导原则的技术要求及常见问题国家食品药品监督管理局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅,2020/8/2,1,化学药药学部分技术指导原则 1原料药制备和结构确准研究技术指导原则； 2制剂研究基本指导原则； *3质量控制分析方法验证技术指导原则； *4杂质研究技术指导原则； *5有机溶剂残留量研究技术指导原则； *6质量标准建立的规范化过程技术指导原则； 7稳定性研究技术指导原则。 （本部分内容为带*的技术指导原则）,幻灯片1,2020/8/2,2,化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题 验证目的： 1判断采用分析方法是否科学、合理，是否有效控制产品的内在质量。 2质量研究和质
2、量控制的组成部分，确定质量标准基础。,幻灯片2,2020/8/2,3,质量控制分析方法验证的一般原则 1每个控制项目采用的分析方法，均需进行方法验证。 2不同的检测项目采用同一分析方法，验证要求重点不同。（实测分析）,幻灯片3,2020/8/2,4,方法验证的三个要素 1检测项目； 2分析方法； 3验证内容。,幻灯片4,2020/8/2,5,检测项目 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验）； 定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）； 其它特定检查项目：粒经分布、旋光度、分子量分布等。,幻灯片5,2020/8/2,6,分析方法 化学分析方法和仪器分析方法原理。 仪器及仪器参数 试剂 系统适用性试验
3、，供试品制备，对照品溶液制备、测定、计算、试验结果报告。,幻灯片6,2020/8/2,7,验证内容 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性。,幻灯片7,2020/8/2,8,专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降介物、辅料等）可能存在下采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力 测定项目：鉴别反应、杂测检查、含量测定。有机溶媒残留量检查。,幻灯片8,2020/8/2,9,线性 线性系指在设计的范围内，检测结果与试样中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力，即制备一系列被检测物质浓度系列（至少5个浓度）进测测定，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作
4、图，考察是否线性，用最小二乘法进行线性回归。 测定项目：杂质量测定、含量测定。溶出度测定、有机溶媒残留量检查。,幻灯片9,2020/8/2,10,范围 范围系指能够达到一定准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。 测定的项目： 1含量测定：范围应为测试浓度的80%-100%或更宽 2制剂含量均匀度；范围应为测试浓度的70%130% 3溶出度或释放度：溶出度应为规定限度范围20%，释放度规定限度范围，从1小时后为20%至24小时后为90%，验证范围0110% 4杂质：拟定出规定限度的20%,幻灯片10,2020/8/2,11,准确度（真实度） 准确度系指采用分析
5、方法测定的结果与真实值或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率 （%）表示。 准确度试验设计需考证在规定范围内制备3个不同浓度的样品，各测定3次（共测定9次）。报告已知加入量的回收率（%）或测定结果平均值与真实值之差及其可性限。 检测项目： 1含量测定，原料药可用已知纯度对照品或样品进行测定，制剂可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定。若全部组份测得困难，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。,幻灯片11,2020/8/2,12,2杂质定量试验 加入已知杂质进行测定； 本法测量结果，与另一个成熟方法比较，如药典方法或已经验证过的方法。 已测定杂质
6、或降解物的相关数据如采用二极管陈列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成份光谱相似，可用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法），应明确作单个杂质与杂质总量相当于主成份重量的比（%）或面积比。,幻灯片12,2020/8/2,13,精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次（至少6次）取样，进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度），精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 精密度可以从三个角度考察：重复性、中间精 离度、重现性。 1.重复性：是指在同样的操作条件下，在较短 的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的 结果的精密度，重复性测定可在规定范围内制备3个不
7、同浓度的样品各测定3次（共9次）结果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质当作100%），用至少6次结果进行评价。,幻灯片13,2020/8/2,14,2中间精密度：系指在同一个试验室，由于试验室内部条件改变（如：时间、分析人员、仪器设备）测定结果。 3重现性：指不同实验室之间，不同分析人员。测定结果，分析方法进入法定标准，需进行重现性试验。,幻灯片14,2020/8/2,15,检测限（灵敏度） 检测限系指试样中被分析物能够被检测 到的最低量。 1直观法：通过一系列已知浓度及被分析物的样品进行分析并能准确地检测被分析物的最小量及最低浓度。 2信噪比法：用于能显示基线噪音的分析方法，一般以信噪比
8、3：1或2：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。,幻灯片15,2020/8/2,16,定量限 定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测结果应具有一定准确度和精密度。通常3倍于检测限或以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定 1直观法：通过对一系列含有已知浓度及被测物的样品进行分析在准确度和精密度都符合要求的情况下来确定被测物被定量的最小量 2信噪比法：可接受信噪比是10：1,幻灯片16,2020/8/2,17,耐用性 耐用性是指测定条件发生细小变动时，测定结果保持不变影响的承受程度，能否通过设计的系统适用性试验，尤其测试条件要求苛刻，方法中性予以说明细小变动，HP
9、LC中包括流动相组成或PH值，不用厂牌或不同批号的同类色谱柱，柱温流速等，GC中包括载气及流速，不同厂牌或批号色谱柱、固定相、担体、柱温、进样器和检测器温度等。,幻灯片17,2020/8/2,18,系统适用性试验 采用仪器测试方法进行验证时，将分析设备、电子仪器与实验操作，被测样品等一起完整的系统进行评估，系统适用性即为对整个系统进行评估的指标。所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。 具体验证参数和方法参照中国药典有关规定。,幻灯片18,2020/8/2,19,方法再验证 1原料药合成方法改变，可能引入新杂质，杂质情况，含测专属性再验证。 2制剂处方改变，可能影
10、响检测的专属性，溶出度含测的准确度。 3分析方法改变，如检测波长改变，须重新进行方法学研究。 4已有国家标准的药品质量研究基于1、2情况与已上市品比较无法一致性，因此需对分析方法再验证。,幻灯片19,2020/8/2,20,方法验证注意问题 1方法验证内容选择和验证设计方案合理充分，验证过程规范严谨。 2方法验证整体性和系统性，验证内容相互关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。 一般采用二种以上方法体现鉴别项目的整体专属性。 3方法验证之间关联性、相互补充，如原料药含测采用容量滴定法，方法本身专属性差，杂质检测采用专属性较高色谱法，体现整体检测方法具有专属性。,幻灯片20,2020/8/2,
11、21,质量控制分析方法检测项目,幻灯片21,2020/8/2,22,常见主要问题： 1验证内容不全； 2验证重点不突出，如对有关物质检查重点为专属性和灵敏度； 3验证方法不科学，如破坏性试验，条件太激烈或无效。,幻灯片22,2020/8/2,23,化学药物的杂质研究 一、研究的意义 二、杂质的来源 三、杂质的分类 四、分析方法学研究 五、数据积累 六、限度确定,幻灯片23,2020/8/2,24,一、杂质研究的意义 控制产品纯度，保证安全有效 促进生产工艺、制剂处方工艺、包装的优化 为药品贮藏条件及有效期的预测提供依据,幻灯片24,2020/8/2,25,二、杂质来源 （一）工艺杂质 （二）降
12、解物 （三）反应物及试剂中混入杂质（外源性 杂质）,幻灯片25,2020/8/2,26,（一）工艺杂质 1.原料药在合成过程中产生（实例分析） 2. 制剂在不合理处方和制备工艺过程中产生（实例分析） 3溶剂、试剂、中间体残留 4痕迹量的催化剂如Ag、Hg的使用,Pd-C的使用。 5无机杂质，硫酸盐，卤化物。,幻灯片26,2020/8/2,27,（二）降解产物 降解产物的产生与药物本身的结构、理化特性和稳定性有密切关系。 如酯类结构药物：阿司达林 O-C=O OH CH3 + H2O +CH3COOH COOH COOH 如酰胺类结构药物青霉素类抗生素 S CH3 R-CONH-CH-CH A
13、C CH3 C N CHCOOH S H2O CH3 RCONHCHCH C CH3 CH COOH C A环为内酰胺环 O OH,幻灯片27,NH,O,2020/8/2,28,如甙类结构药物： 氨氨糖甙类抗生素 链霉素 NH NH H2NC HN NH C NH2 链霉狐 CH CH O 链霉糖,幻灯片28,OH,O,HC,CH3,CH,O,OHC,CHNHCH3,HCOH,HO-C-H,CH,CH2OH,O,N-甲基葡萄糖,HO,OH,本品二键断裂生成链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖,2020/8/2,29,药物结构中易被氧化功能团：羟基、巯基、羰基、氨基、碳碳双键等 1羟基，主要酚羟基、醇
14、羟基，如VC O O C C COOH COOH 1/2o2 H2O + VC 脱氢VC 二酮克洛糖酸 二羟基丁酸 草酸,C-OH,C-OH,HC,HO-CH,CH2OH,C=O,C=O,HC,HOCH,CH2OH,O,C=O,C=O,HOCH,H-C-OH,CH2OH,HOCH,HC-OH,CH2OH,幻灯片29,O,COOH,COOH,2020/8/2,30,2巯基 脂肪性或芳香性巯基均易氧化，一般形成二硫化合物 CH2CHCOOHCH2CHCOOH S NH2 S CH2CHCOOH NH2 半胱氨酸 胱氨酸,幻灯片30,SH,NH2,2020/8/2,31,3羰基 主要是醛类化合物 如：中药中鱼醒草的有效成份癸酰乙醛（鱼醒草素）易氧化成癸酰二酸 OO O CH3（CH2）8C CH3（CH2）8C CH2 CH2COOH,幻灯片31,O,C,H,2020/8/2,32,4氨基 主要是芳香佰胺 易氧化生成 醌或偶氮化合物 如：磺胺类药物 NH2 RHNSO2 N 2 O RHNSO2 N SO2NHR 或RHNSO2 N=N SO2NHR O,幻灯片32,2020/8/2,33,5碳碳双键：典型的游离基链式反应。 初始在日光热，或其他因素影响产生微量游离R，此游离基又可使双键邻
