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1、1,抗 生 素,2,抗生素：微生物代谢产物或合成的类似物， 在体外能抑制微生物的生长和存活，而对 宿主不会产生严重影响。,用途：,抑制病原菌的生长，治疗细菌性感染性疾病（主）,抗肿瘤活性,免疫抑制和刺激植物生长的作用,3,抗生素的滥用、产生耐药性,细菌性传染疾病卷土重来，人类将进入无抗生素 使用的时代 。,4,金葡萄球菌对青霉素G的耐药性 20世纪 40年代1% 20世纪 末超过90%,淋球菌导致的淋病的治疗 原来可用青霉素G治愈 现60%淋球菌对青霉素G耐药,20世纪 80年代 喹诺酮类抗菌药上市时，耐药菌几乎为0 20世纪末耐药率迅速上升 大肠杆菌耐药性70%,幽门螺旋杆菌的耐药率82%。
2、,5,耐药性使某些细菌“刀枪不入”,耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。 绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%。,6,链霉素+异烟肼+利福平曾是治疗肺结核的三剑客， 现在结核杆菌产生了多重耐药性。,多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁， 20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5000万人被感染，50多万人死亡。,7,2010年8月11日柳叶刀 NDM-1的肠杆菌科细菌，对绝大多数常用抗生素耐药。该报道引起国内外广泛关注，媒体称之为“超级细菌”。研究发现，该细菌内
3、存在一种-内酰胺酶基因，该基因发现者认为其起源于印度新德里，因此将其命名为“新德里金属-内酰胺酶-1”（NDM-1）基因。 带有NDM-1基因的细菌，能水解内酰胺类抗菌药物,NDM-1超级细菌,8,对临床常用的大多数抗生素都耐药： 亚胺培南、美罗培南、氧哌嗪青霉素-他唑巴坦、头孢噻肟、头孢他啶、头孢匹罗、氨曲南、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、米诺四环素等，但对多粘菌素E和替加环素这2种抗生素敏感,9,2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。,10,不少新生
4、儿一降临人世，就被发现有肺炎感染或是 其他感染。然而当医生对其进行治疗时，却发现这 些刚诞生的“感染婴儿”对70%的抗生素出现了耐药性。 原因：妈妈们在怀孕时滥用抗生素以及不当进补都是 导致新生儿耐药性增加的罪魁祸首。,11,欧盟委员会禁止了杆菌肽锌、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐菌素磷等4种抗生素在欧盟范围内使用，自1999年7月1日起禁止用于家畜饲养。 我国2004年7月1日起，抗生素再次被明确规定为处方用药。,12,抗生素滥用已席卷全球,美国哈佛大学的研究人员针对 46477份儿童病历的一项调查表明： 当前抗生素使用的频繁度极高， 平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方， 其中有一半的抗生素
5、是用于处理中耳炎等问题的正常 使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等 并不需要使用抗生素的感染治疗。 在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。,13,在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素， 约50以上并未起到作用,我国医院中抗生素使用率均保持在8090之间， 使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58% 门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经 不正常的国际平均水平。,14,WHO推荐：抗生素医院使用率为30,美英等发达国家医院：使用率2225,15,30年代磺胺类 40年代青霉素（PNCG） 50年代红霉素、四环素、氯霉素 60年代广谱半合成P
6、NC类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）,抗菌药物发展简史,16,抗生素的作用机制,一、抑制细菌细胞壁的合成： 青霉素类和头孢类 二、与细胞膜相互作用： 多粘菌素和短杆菌素 三、干扰蛋白质的合成： 利福霉素、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素 四、抑制核酸的转录和复制：,17,-内酰胺类 大环内酯类 四环素类 氨基糖苷类 多肽多烯类 其它,抗生素分类,18,-内酰胺类,结构特点：,分类： 青霉素类 头孢菌素类 非典型的-内酰胺类,19,青霉素Penicillin（盘尼西林）的发现,英国， 亚力山大.弗莱明,1881，生于英国，
7、爱而沙亚的农庄 1908，医学博士学位 19211928，从事溶菌酶的研究失败。 1928，发现Penicillin（盘尼西林） 1929，英实验病理学发表 1938，病理学家佛罗理与生化学家欧内斯特.金 纯盘尼西林。 1945，弗莱明、佛罗理与欧内斯特.金获诺贝尔医学 生理学奖,中国，樊庆笙 ，取名为青霉素,20,青霉素类,结构组成：-内酰胺、四氢噻唑、酰基侧链,21,性质,四元和五元环张力大，羰基与氮原子的孤对电子不共轭，易受亲核或亲电试剂的进攻， -内酰胺易开环。,22,内酰胺类抗生素的作用机制：,抑制粘肽转肽酶,不可逆地抑制细菌细胞壁的合成,细胞壁,N-乙酰胞壁酸 N乙酰葡萄糖胺 多肽
8、线型高聚物,粘肽转肽酶,23,粘肽 D-Ala-D-Ala 末端,青 霉 素,哺乳动物细胞无细胞壁，内酰胺类抗生素对哺乳动物无影响。G中粘肽的含量比G-高，对G活性强, 该类抗菌谱较窄。,24,青霉素的分类,天然青霉素：菌种的发酵 半合成的青霉素：由 合成,25,天然青霉素,26,青霉素G,第一个用于临床的抗生素。 临床使用钠盐或钾盐、不能口服（不耐酸）、只注射用。 水溶液常温不稳定，易分解，临床制成粉针剂，现配现用。,27,与丙舒胺合用，降低排泄速度； 与分子量较大的胺形成难溶盐； 酸形成酯。,体内吸收快分布广： 体内吸收快，以酸的形式从肾脏排出。,延长在体内的作用时间：,普鲁卡因青霉素,苄
9、星西林,28,临床：革兰氏阳性菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌 引起的全身或严重的局部感染。,副作用：过敏反应（交叉过敏），使用前做皮试。 不耐酸。,29,青霉素V,临床使用其钾盐。,特点：耐酸，可口服。,30,不耐酸（只能注射） 抗菌谱较窄（G G- ） 不耐酶（耐药性） 过敏反应,天然青霉素的缺点：,31,不耐酸,32,不耐酶,33,耐酸青霉素,半合成的青霉素,34,耐酶青霉素,甲氧西林,临床第一个耐酶青霉素。 缺点：对酸不稳定，不能口服，必须 大计量注射时才保持活性，抗菌活性低。 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。,35,苯唑西林,优点：耐酶、耐酸 体外活性比甲氧西林强10倍，体内治疗 剂量和甲
10、氧西林类似。 可口服和注射。 用于耐青霉素G 的金黄色葡萄球菌和表皮 葡萄球菌的周围感染。,36,37,广谱青霉素,青霉素N,研究源于,革兰氏阳性菌作用远低于于青霉素G 对革兰氏阴性菌作用优于青霉素G 侧链氨基是产生革兰氏阴性菌活性的重要基团。,38,广谱青霉素,阿莫西林,氨苄西林,优点： 对革兰氏阳性菌作用于青霉素G相同 对革兰氏阴性菌作用较强。 （如：淋球菌、流感杆菌、百日咳菌、 大肠杆菌、布氏杆菌） 临床：泌尿系统、呼吸系统、胆道感染 缺点：易产生耐药性。,39,半合成青霉素的方法,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,青霉素G,1、中间体6-氨基青霉烷酸的制备,40,2、半合成的青酶素侧链的
11、引入,41,3、半合成的青酶素盐的制备,42,天然的头孢菌素,半合成的头孢菌素： 临床用药均为半合成的头孢菌素,R = H 头孢菌素C， 对酸稳定，能抑制产生青霉素酶的金葡菌，对G-也有活性 R = OCH3 头霉素C 对内酰胺酶稳定,头孢菌素类,43,结构组成：-内酰胺、氢化噻嗪、酰基侧链、乙酸酯。 特点：较稳定,44,性质：,一、易受亲核试剂的进攻,-内酰胺开环 头孢菌素类活性降低的原因,45,三、比青霉素类的过敏反应低，无交叉过敏。,二、在体内易代谢失活,失去游离羧基,46,结构改造：,决定抗菌谱,影响对-内酰胺酶的稳定性,影响抗菌效力,影响抗菌效力和药物动力学特征,47,头孢氨苄(先锋
12、IV,头孢力新),特点： 可口服； 对革兰氏阳性菌作用强； 对革兰氏阴性菌作用较弱。 临床：泌尿系统、呼吸系统、皮肤和软组织、生殖器官等感染。,代表药物,48,一代：对青霉素酶稳定，但被(G-) 内酰胺酶水解，主要用于敏感G+菌 头孢噻吩、噻定、拉定、唑啉 二代：对G+的抗菌效能与第一代类似或较低， 对(G-)内酰胺酶稳定性提高。绿脓杆菌耐药 头孢呋新、替安、孟多 三代：对G+的抗菌效能低于第一代，对(G-)强于第二代，对绿脓杆菌、不动杆菌有效。 头孢噻肟、哌酮、曲松、他定 四代：对(G-)内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强（3-带正电的季铵基团），主要针对耐三代头孢的菌株
13、(G-为主)所致感染 头孢匹罗,头孢类抗生素的特点,49,G+：一代四代二代三代 G-： 一代二代三代四代,50,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烯,单环-内酰胺,51,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸钾,可与多数的-内酰胺酶牢固结合，无论是G+或G-产生的-内酰胺酶均有效。 抗菌弱，单独使用无效，与青霉素类药联用。,复方制剂澳格门汀：克拉维酸钾阿莫西林,青霉素G,52,舒巴坦钠,舒他西林,三唑巴坦,对胺苄西林耐药的金葡菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染 口服性差,53,第一个单环-内酰胺类抗生素 对酸、碱和-内酰胺酶均稳定，抗菌活性差、毒性小。,诺卡霉素A,胺曲南,第一个用于临床
14、的单环-内酰胺类抗生素 对需氧的革兰阳性菌作用强，且具有耐酶、低毒、 与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉过敏反应。,临床：呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症,单环-内酰胺类抗生素,54,四环素类抗生素,金 霉 素,土 霉 素,四 环 素,放线菌产生,55,氨基糖苷类抗生素,链酶胺,放线菌胺,2脱氧链酶胺,结构组成：1,3二胺肌醇氨基糖,特点： 碱性，通常形成结晶性的硫酸盐和盐酸盐用于临床。 水溶性大，注射给药。 耐药性： 各类细菌产生的钝化酶是该类产生耐药性的主要原因。 毒副作用： 有肾毒性； 损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋（对儿童毒性更大）。,56,链霉素,第一个氨基糖苷类抗生素,特点
15、：对结核杆菌作用强 临床：结核病（结核性脑膜炎和浸润性肺结核疗效好）， 对尿路感染、肠道感染、败血症也有效。 缺点：易耐药，有肾毒性，损害第八对脑神经。,57,卡那霉素A,阿米卡星,特点：广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性杆菌和结核杆 菌均有效。 临床：心内膜炎、败血症、呼吸道感染、肠炎、菌痢、尿路感染。 缺点：耐药性、有肾毒性、损害第八对脑神经。,对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌、金葡菌有显著作用。 对上述细菌产生的转移酶都稳定。,58,庆大霉素,临床： 绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症， 尿路感染、脑膜炎、烧伤感染。 毒性： 沙加霉素庆大霉素卡那霉素,59,大环内酯类抗生
16、素,大环内酯类抗生素： 由链霉菌产生的弱碱性抗生素，分子中含有十四 到十六元的内酯大环，环上的羟基和去氧氨基糖或 6-去氧糖缩合。 常见药物： 14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15环：阿齐霉素 16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素,60,不同品种之间具交叉耐药性 抗菌谱较窄：对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 组织浓度高于血浓度 不透过血脑屏障 毒性低、变态反应少,特点：,61,克拉定糖,去氧氨基糖,红霉素A,特点：对G作用强，对G中的百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、 脑膜炎球菌也有效，对大多数的肠道G无效。 是对青霉素的金葡菌和溶血性链环菌引起感染的首选药物。,62,红霉素水溶性小，只能口服， 易被胃酸破坏。,红霉素碳酸乙酯 R=-COOCH2CH3 红霉素硬脂酸酯 R=-CO(CH2)16CH3 琥乙红霉素
