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1、第19章 镇痛药(analgesics) 第一节 概述 疼痛: 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的（保护机制、多种疾病的临床症状）。 疼痛（发生部位）分： 躯体痛 内脏痛 神经性痛 疼痛的产生： 疼痛感受器（神经末梢）传入神经（Glu和P物质等）中枢（整和）皮层（边缘系统）疼痛、紧张、焦虑。,急性痛（锐痛） 慢性痛（钝痛）,镇痛药（广义）： 阿片类镇痛药 作用CNS（成瘾，麻醉镇痛） 解热镇痛药 作用外周（镇痛弱） 解痉止痛药 阿托品 局麻药 抗抑郁药 缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平
2、等） 镇痛药: 作用于中枢神经系统特点部位，病人意识清醒下选择性消除或减轻疼痛，同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 镇痛药分类（按作用机制）： 阿片受体激动药 部分激动药 其它镇痛药,教学要求 1. 掌握吗啡、哌替啶的药理作用和用途、不良反应； 2. 熟悉镇痛新、罗通定、纳洛酮的作用特点、用途和不良反应； 3. 了解滥用镇痛药及吸毒的社会危害性。,第二节 阿片受体激动药 阿片： 罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为： 菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。 异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。,海洛因,可待因,冰毒,大麻,摇
3、头丸,吗啡,鸦片,罂粟,吗啡（morphine） 希腊神话中的睡眠之神吗啡斯Morphus 吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%） 【体内过程】 1. 吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。 口服：少用，极量：30mg/次， 100mg/日。 皮下： 吸收60，常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日 肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤 2. 分布：仅少量通过血脑屏障 （镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。 3. 代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合吗啡6葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄。 4. t1/2=2-3h,【药理作用】 1. 中枢神经系
4、统作用 （1）镇痛 激动特定部位阿片受体镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛， 对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续4-6h。 （2）镇静、欣快作用 改善焦虑、紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力， 嗜睡、精神朦胧、理智障碍、安静状态下易诱导入睡 欣快感（contentment，wellbeing）。 中脑边缘/中脑腹侧背盖区伏隔核 DA能神经阿片肽/受体互动,（3）抑制呼吸作用显著，频率和潮气量（呼吸慢而浅，无心血管抑制）急性中毒：频率34次/分，致死主要原因。 机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制桥脑呼吸整调中枢。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4
5、）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核） （5）缩瞳：针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。 （6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。 （7）体温调节：T降低，长期用，T升高 （8）内分泌：抑制下丘脑GnRH和CRF,2.平滑肌 （1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘） 兴奋胃肠道平滑肌，张力, 蠕动，甚至痉挛。 导致： 胃排空延迟：胃和十二指肠张力蠕动 食糜通过缓慢：肠张力回盲瓣和肛门括约肌张力。 抑制消化液分泌：食物消化，水重吸收，粪便干燥。 抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。 （2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括肌，胆排空，胆内压， 致上腹部不适甚至胆绞痛阿托品解痉。,（3）其它： 输尿管平滑肌和膀胱括约
6、肌张力 尿潴留 收缩支气管平滑肌 诱发或加重哮喘（哮喘禁用） 抗缩宫素作用（子宫张力）抑制产程（分娩禁用 ） 3. 心血管系统 （1）扩血管：(阻力、容量血管)血压,体位性低血压。 机制： 抑制交感中枢 促组胺释放 （2）颅内压 ：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血颅内压。 4.其它：如抑制免疫， 抑制淋巴细胞增殖；细胞因子； 减弱NKC（自然杀伤细胞）作用； 抑制“人类免疫缺陷病(HIV)”诱导的免疫 反应，吸毒易 感染HIV。,【作用机制】 吗啡（阿片类）激动阿片受体（与、 亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 60年代：兔第三脑室注入微量吗啡 镇痛
7、70年代：证实体内阿片受体 脑啡肽能神经元释放脑啡肽 enkephalin（脑啡肽）、 dynorphins（强啡肽） and endorphins（内啡肽）及吗啡肽等约20种与阿片类药物作用相似的肽， 统称为内源性阿片肽。 提示：脑内有阿片样物质内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。,疼痛：痛刺激感觉神经末梢释放谷氨酸、P物质 接受神经上受体传入中枢（疼痛） 内阿片肽（吗啡）：激动感觉神经突触前、后膜阿片受体，Ca+； 突触前膜：谷氨酸、P物质释放 突触后膜：超级化 干扰痛传入中枢。 吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。 脑啡肽可
8、能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢。,Pain,stimulation,morphia,analgesia,E:脑啡肽 SP：P物质,阿片受体及内源性阿片样活性物质的作用： （1）受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构（与镇痛有关）。 （2）受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核（与镇静以及对抗焦虑，紧张等作用有关）。 （3）中脑盖前核受体（与缩瞳有关）。 （4）延脑的孤束核受体（镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关）。 （5） 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌受体（与胃肠活动
9、有关）。,【应用】 1镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛 （严重创伤、烧伤、手术等及癌症晚期， 胆、肾绞痛配伍解痉药 心梗剧痛吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。 2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿 治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v 吗啡有良效 。 机制： （1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷 （2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪 （3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸 3. 止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。,【不良反应】 1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困 难、呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性（戒断症状） 成瘾的治疗： 动物、临床发现，停用7天脱毒。 停药期间戒断症状严重
10、，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、 二氢埃托啡等，连续6-7 天，基本脱毒）。,镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性,戒断综合症状 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL,腹泻,出汗,抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛、,不良反应,1、一般反应：嗜睡、眩晕等 2、耐受性和成瘾性：停药出现烦躁、易怒、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹痛、虚脱等戒断症状，引发患者的强迫觅药行为 3、急性中毒：主要表现有昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、血压剧降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。,3. 急性中毒（量大） 表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP、尿
11、少紫绀、体温 ，最后死于呼吸麻痹。 抢救： 人工呼吸、给氧； 吗啡拮抗药纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）； 其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。 【禁忌症】 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、 颅脑损伤。,可待因（codeine,甲基吗啡） 阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。 1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。 2. 常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。,哌替啶（ pethidine,度冷丁，dolantin ） 激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。 【
12、体内过程】 1. 口服易吸收，生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2 - 4h。 2. 在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者兴奋中枢, 致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。,【药理作用】 1. 镇痛=1/7-1/10吗啡，作用维持时间2-4h， 2. 镇静、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快 = morphrine； 3. 不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制 产程、瞳孔变化不大。,【临床应用】 1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（ 与阿托品合用）； 2. 心源性哮喘：效
13、果良好（替代吗啡）但弱于吗啡； 3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量； 冬眠合剂：哌替啶氯丙嗪异丙嗪 【不良反应】 与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。 禁忌症同吗啡,美沙酮(methadone) 1. 可口服，血浆半衰期15-40h 2. 镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。 3.用途 镇痛 （各种原因导致的剧痛）； 脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感， 无戒断症状，使毒品成瘾性。,芬太尼（fentanyl） 1. 镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小， 2. 用于各种剧痛，神经阻滞镇痛，麻醉辅助用药和静脉
14、复合麻醉。,第三节 阿片受体部分激动药 小剂量单用：激动受体，产生镇痛等作用 大剂量（或加激动药）：可拮抗受体 又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。 喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新） 激动受体，拮抗受体； 镇痛 =1/3 吗啡（30mg10mg吗啡）； 抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品； 应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）,罗通定（颅通定） 1. 非麻醉镇痛药，为中药元胡的有效成分 ； 2. 镇痛：哌替啶罗通定解热镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。 3. 应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头痛、
15、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。,第4节 其他类镇痛药,曲马朵（多） 镇痛相似镇痛新，用于中毒以上的急、慢性疼痛，久用成瘾。 布桂嗪（强痛定） 1. 镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸及胃肠 作用轻，成瘾性小 2. 应用：外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。,第五节 阿片受体拮抗药 纳洛酮(naloxone) 1. 竞争拮抗各型阿片受体。 2. 本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发 戒断症状（诊断吗啡中毒）。 3. 应用： 用于吗啡急性中毒解救； 阿片类成瘾者的鉴别诊断。 新用途：乙醇中毒、休克、脊髓损伤、中风、脑外伤等 纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮。,Thank you !,
