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1、药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗,药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗,肝脏是药物代谢主要脏器,也是药物损伤的主要靶器官。 药物性肝损害: 约占黄疸住院病人中的2%5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%40%,背 景,中毒性:可预测,直接毒性,剂量依赖, 可复制 特异体质性:不可预测性,非剂量依赖, 不可复制 分为:过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关,药 物 性 肝 损 害 机 制,药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 (形成与CYP等的加
2、合物) 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 (MHC+) 辅助性T细胞 树突状细胞(MHC+) B细胞 表达辅助刺激因子 抗加合物抗体 细胞毒性T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤,肝细胞损伤,(一)免疫特异质,药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下,使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为: (1)多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状 (2)多与药物代谢酶遗传多态性相关。,(二)代谢特异质,两种机制均与氧应激有关 氧原子(O)氧分子( O2)超氧化阴离子(O-2) 自由基:独自存在,含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成
3、为自由基。 活性氧体系(ROS):各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。 在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。,(三)氧应激,与 氧 应 激 相 关 的 肝 病,病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌,对乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不发生肝损; 5g肝损发生率很小; 10g引起肝功能衰竭; 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细
4、胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加,嗜酒者低剂量可引 起肝损。,药 物 性 肝 病 举 例,药 物 性 肝 病 临 床 分 类,立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗,慎用糖皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,(一)内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃,血透或血浆置换 (二)过敏(免疫)特异性 多见,以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹,嗜酸细胞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,
5、(三)代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征(前称静脉闭塞性疾病,常由中草药和抗癌药等引起) 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。,药 物 性 肝 病 的 治 疗,(四)肝功衰竭治疗 去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植,药 物 性 肝 病 的 治 疗,化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速,半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯基(-SH),而乙酰基则使其免受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。,用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收
6、录,疗效和安全性得到肯定 是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物,N-乙酰半胱氨酸(NAC)的应用,NAC 的 药 理 作 用 (A),1、直接的抗氧化:还原性巯基,直接捕获未成对电子,阻 止O2-。的生成 2、补充细胞内源性GSH,增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环,改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应: NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇(SNT),后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达(mRNA)抑制NO产生,减少NO的产生,5、抑制NF-kB(B)的激活,减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNO
7、S)病理情况下的过度表达,保护细胞免受损伤。 6、保护DNA (1)直接与烷化剂结合 (2)抑制环氧合酶 (3)抑制脂质过氧化反应,NAC 的 药 理 作 用 (B),A、NOS: 结构型( CNOS神经内皮型)存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达,主要在炎细胞 B、NF-kB:多向转录调节蛋白, 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用;,NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较,N-乙酰半胱氨酸(NAC)临床应用的三个阶段,上世纪60年代祛痰治疗(巯基将粘蛋白的二硫键裂解,粘痰溶解) 70年代对乙酰氨基酚(扑热息痛) 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代其它:肝衰竭、
8、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病(氧应急致CD+凋亡),NAC治疗AAP肝损临床研究(1) A,PPA中毒:AST、ALT1000U/L,PT延长 肾功损害和严重酸中毒 100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗,与57例仅给予支持治疗患者进行比较。 (1)先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完 (2)50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h (3)每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴,共24小时,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,结果2:肝损高危患者(服用对乙酰氨基
9、酚后4h血药浓度300g/ml,15h血药浓度45g/ml):给予支持治疗89%出现严重肝损害,而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损临床研究(1) B,结果3: 中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率,降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损临床研究(1) C,2540例过量服用AAP患者 16h内使用NAC无一例
10、死亡, 8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用,Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治疗AAP肝损临床研究(2),对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究:,Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-9,NAC治疗AAP肝损临床研究(3),1、中毒早期,价值最大 2、10-80h给药,仍安全有效,结论:,NAC治疗AAP肝损临床研究,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究(A),*肝损害:ALT超过正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒(中毒
11、后15h治疗前瞻性研究),NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤,改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究(B),NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究(1),15例急、慢性肝衰竭者 治疗组:NAC 150mg/kg(250ml 5%GS, 15min VD ) 随后50mg/kg(250ml 5%GS,45min VD) 对照组:前列环素5ng/kg/min,60min VD 结果:NAC组15例中有13例患者(87%)的
12、ICG明显提高,对照组无 明显变化。,Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242,慢性重型病毒性肝炎88例,对照组前列腺素E1。 NAC: 7.5g/250ml静滴1小时,1次/d, 前列腺素E1:0.10.2mg/500ml静滴812小时,1次/d, 疗程均为约一个月。 结果:NAC显效率为63.6%,对照组为45.4%,P0.05;治疗后血清胆红素显著下降,NAC也优于对照组(P0.05),不良反应较轻。,何健军,黄肪。中国现代应用药学杂志 2000;17(4):327-329,NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究(3),NAC对慢乙肝重度多
13、中心临床研究,144例随即、双盲、平行对照研究 试验组: NAC 8g/d VD + 支持治疗 45d 安慰剂组:安慰剂 VD + 支持治疗 45d 说明:1、安慰剂外包装用法用量同NAC 2、治疗过程中不得使用降低胆红素类 药物,如PGE1、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等 3、支持治疗处方: V-k1 促肝细胞生长素 血浆或白蛋白 雷尼替丁(114例共有 11例加抗毒治疗组5例,安慰剂组6例),治疗结果,主要疗效指标观察结果 对总胆红素(TBil)的影响 对凝血酶原活动度(PTa)的影响,NAC对慢乙肝重度多中心临床研究,P值: (0.0812) ( 0.0147) ( 0.0110),总胆红
14、素实测值(umol/L),TBIL值下降的时间过程,凝血酶原活性提升率(%),PTA提升率的时间过程,结 论,NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期)患者: 明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著 明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好,原发性移植肝无功能: NAC可显著减轻肝细胞缺血/再灌注损伤,明显改善移植肝的功能,同时血清转氨酶较低,微循环状况较好,增强肝细胞合成作用,减低原发性无功能肝的发生,表明NAC临床上可改善肝移植成功率,NAC在肝病的其它应用 临床研究(1),Thies JC, et al.Transpl Int 1998;11(Su
15、ppl 1):S390-392,NAC对肝细胞的保护作用 1、增加谷胱甘肽(GSH)合成 2、线性增强次牛磺酸(HTau)生成 3、通过补充GSH贮存量,刺激丙酮酸脱氧酶(PDH)的碳流量,改善线粒体三羧酸循环,Zwingmann C, et al. Hepatology, 2006, 43:454-463,NAC在肝病的其它应用 临床研究(2),NAC 安 全 性 好,半数致死量(LD50):小鼠经口摄入的LD50高达7888mg/kg;大鼠经口摄入的LD506000mg/kg 大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、致突变作用,无生殖毒性。 本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N,N双乙酰胱氨酸、N,S双乙酰半胱氨酸,对人体均无毒性。,资料可以编辑修改使用 学习愉快!,课件仅供参考哦, 实际情况要实际分析哈!,感谢您的观看,