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1、第二十一章 自身免疫性疾病,教学要求: 1. 掌握自身免疫与自身免疫病的概念； 2. 掌握自身免疫病的特征； 3. 熟悉自身免疫病发生的相关因素； 4. 了解AID的组织损伤机制和典型疾病及治疗原则。,第一节 AID的概述,一、自身免疫概念： 自身免疫(autoimmunity)是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体或自身反应性T淋巴细胞的现象。 自身免疫属于正常生理现象，并不一定引起自身免疫病。,二 自身免疫病 机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答超过一定程度或出现质的异常而引起的疾病状态，自身免疫病(autoimmune disease，AID)。,三 自身免疫病的分类 （一）
2、根据自身免疫应答所针对的靶抗原的分布不同： 自身免疫病分为器官特异性( organ specific)或非器官特异性( non-organ specific)自身免疫病。,常见自身免疫性疾病,自身免疫性疾病 自身抗原 器官特异性 桥本甲状腺炎 甲状腺素及细胞 I型糖尿病 胰岛细胞 多发性硬发症 神经髓鞘蛋白 重症肌无力 乙酰胆碱受体 原发性不育 精子 系统性 类风湿性关节炎 变性IgG （非器官特异性）系统性红斑狼疮 DNA、核蛋白等,（二）根据病因： 原发性：大多数，常为特发性，与外因无明显关系，与遗传因素密切相关，常慢性迁延、预后不良。 继发性：与外因有明显关系，无性别年龄差异，与遗传无关
3、，常能治愈。,四 自身免疫病的特征 P315,1多数自身免疫病的病因不清；女性表现出高度易感性；有遗传倾向； 2患者体内可检出高效价自身抗体和/或自身反应性T细胞；应用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移。 3. 疾病常有重叠性，患者可出现多种自身免疫病的特征；病情反复发作和慢性迁延。,4. AID的转归与自身免疫应答的程度密切相关。 可复制出与AID相似的动物模型。 6. 损伤的范围取决于自身抗原的分布。,第二节 AID的免疫损伤机制和典型疾病,AID是由自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击破坏自身细胞和组织所致。AID中自身组织损伤主要由、型超敏反应引起。 （一）由型超敏反应引起的AID： 免
4、疫性血细胞减少症、肺出血肾炎综合征、毒性弥漫性甲状腺肿、重症肌无力等。,（二）由型超敏反应引起的AID： SLE、类风湿性关节炎等。 （三） 由型超敏反应引起的AID： 胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、恶性贫血等。,第三节 AID发生的相关因素 P321,自身耐受的异常和破坏是导致AID发生的根本原因。导致自身耐受破坏的因素分为与个体自身免疫相关的遗传因素和诱发自身免疫异常的环境因素，二者相互影响和相互作用。,一、诱发自身免疫异常的环境因素 感染、创伤、药物、物理、化学物质等环境因素均与AID发病密切相关。 （一）自身抗原出现 1. 微生物感染 感染是诱发自身免疫非常重要的因素
5、，分子模拟是主要机制。 2. 自身抗原性质改变 3. 免疫特许部位抗原释放,4表位扩展(epitope spreading) 在AID发生过程中，APC摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆，此现象称为“表位扩展”。 决定基扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。,（二）免疫应答和免疫调节异常,多种环境因素能影响抗原递呈、免疫细胞活化及其功能，使免疫调节机制发生紊乱，导致自身免疫应答失控，引发AID。 1. 多克隆T、B细胞活化导致免疫忽视被打破 2. T细胞旁路活化 3. 参与T细胞活化的辅助分子表达异常 T细
6、胞失能；自身反应性T细胞的外周耐受终止。 4. Th1细胞和Th2细胞功能失衡,二、个体自身免疫相关的遗传因素,个体遗传背景从二方面影响其对AID易患性： 机体针对自身抗原能否产生应答及应答的强度受遗传控制，尤以MHC的作用最为重要，此外，自身反应特异性TCR和BCR表达也与遗传背景有关； 许多免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞凋亡或炎症反应，若编码这些分子的基因出现异常，可影响自身耐受的维持，表现为对AID易感性。,在诸多遗传因素中，人们对HLA与AID关联进行了最深入研究。 性别与某些AID的发生有关： 在SLE患者中女：男（1020）：1； 在强直性脊柱炎患者中男：女3：1；,第四
7、节 自身免疫病治疗原则,理论上，治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。 目前，临床干预措施仅限于缓解或减轻AID患者临床症状。 近年来，通过对自身免疫病实验动物模型的研究，已在特异性免疫治疗中取得初步进展。 具体方法自学。,一、自身免疫病的常规治疗,（一）对症治疗 1抗炎疗法 应用皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂等可抑制炎症反应，从而减轻AID症状。 2替代治疗 对由于自身免疫而致某些具有重要生理作用的物质减少的AID，可进行替代疗法。 3. 胸腺切除和血浆置换 （二）非特异性免疫抑制治疗 1抑制细胞代谢 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋
8、呤等抑制细胞代谢的药物。 2. 免疫抑制剂 环胞酶素A(CsA) 和FK506。,二、选择性或特异性免疫抑制的实验性治疗,在动物实验中，已尝试多种特异性免疫治疗方案。 （一）T细胞疫苗（T-cell Vaccination） （二）阻断TCR与MHC分子/自身抗原肽特异性结合的多肽 （三）单克隆抗体治疗 单克隆抗体已被成功用于治疗多种AID实验动物。 （四）阻断协同刺激信号,（五）细胞因子治疗 Thl细胞和Th2细胞功能失衡参与自身免疫病发生，故应用细胞因子纠正Th1/Th2细胞偏移有可能治疗AID。 （六）口服自身抗原诱导耐受 口服抗原易诱导免疫耐受，可用于预防或抑制AID发生。,（七）同种
9、异体造血干细胞移植 由于自身免疫病的发生与患者免疫细胞异常有关，故借助同种异体造血干细胞移植以重建患者的免疫系统，有可能治愈某些自身免疫病。,第二十二章 免疫缺陷病,教学要求： 1 掌握免疫缺陷病的概念、分类及特点； 2 掌握AIDS免疫学发病机制； 3 熟悉原发免疫缺陷病的常见病。,概 述,一、定义 免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD)： 是免疫系统因先天发育不全或后天因素所致的免疫功能低下或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征。 二、分类 1按其发病原因分： （1）原发性免疫缺陷病( PIDD) 由遗传基因或先天性免疫系统发育不全所致。,（2）继发性
10、免疫缺陷病(SIDD) 由后天因素（营养不良、感染、药物、肿瘤、放射线等）造成的免疫功能障碍。 2根据PIDD免疫系统受累的范围不同分 （1）特异性IDD：前者包括B细胞缺陷、T细胞缺陷及联合免疫缺陷； （2）非特异性IDD：后者包括吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。,三、主要临床特点,1感染 最常见的临床表现是反复感染。 2肿瘤 IDD（尤其T细胞缺陷）患者易发生肿瘤。 3自身免疫病和变态反应 以SLE，RA，恶性贫血较 多见。 4. 多系统受累和症状多变性 5. 遗传倾向性 6. 发病年龄：50%以上PIDD从婴幼儿发病,IDD的诊断除依据临床表现外，还须进行全面的免疫学检查，以确定缺陷的成分和
11、程度。IDD的治疗原则是控制感染和恢复免疫功能。,第一节 原发性IDD,PIDD是免疫系统的遗传缺陷或先天性发育不全，常伴其他组织器官的发育异常或畸形，故又称为先天性免疫缺陷病。缺陷可发生于免疫系统发育成熟的各环节，多为X连锁隐性遗传或常染色体隐性遗传，多见于婴幼儿，严重者可危及生命。,一、原发性B细胞缺陷病,原发性B细胞缺陷病乃因B细胞发育、分化、增殖受阻，或Th细胞功能异常，引起抗体合成或分泌缺陷，亦称原发性体液免疫缺陷病。 (一) 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症(XLA)又称Bruton病，属X连锁隐性遗传，最常见。,发病机制： 是Bruton酪氨酸激酶( Btk)基因缺陷导
12、致前B细胞分化发育障碍，成熟B细胞数量减少或缺失。 免疫学特点： 血清Ig含量明显降低对抗原刺激无抗体应答，但骨髓中前B细胞数正常，外周血T细胞数及功能亦正常。,(二) 选择性免疫球蛋白缺陷,1 选择性IgA缺陷 该病是最常见的选择性Ig缺陷，其确切发病机制尚不清楚,可能与B细胞分化缺陷或Th细胞功能缺陷有关。 免疫学特点：该病特征是血清IgA水平异常低下（50mg/L，分泌型IgA含量也很低，而IgG和IgM正常或升高，细胞免疫功能正常。,2 选择性IgG亚类缺陷 该病一般是由于B细胞分化为浆细胞异常所致，IgG3亚类缺乏较常见。大多数病人无临床表现，少数可发生反复化脓性感染。 免疫学特点：
13、血清IgG水平正常，但IgG的某一或若干亚类水平低于正常。,3性联高IgM综合征(XL-HIM) 该病的发病机制是T细胞CD40L基因突变或缺失，不能形成Ig类别转换所需要的协同刺激信号。常为X连锁隐性遗传，多见于男性。临床表现为反复发生化脓性感染。 免疫学特点：患者血清中缺乏IgG、IgA、IgE，而IgM水平代偿性升高；含大量抗中性粒细胞、血小板、红细胞的自身抗体；外周血及淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。,二、原发性T细胞缺陷病,原发性T细胞缺陷病亦称原发性细胞免疫缺陷病。 （一）DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全） 发病机制：第.咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺发育不全，T细胞功
14、能缺陷 免疫学特点：外周血淋巴细胞，T细胞百分率及总数，淋转皮肤迟发型变态反应常为阴性，但抗体水平可基本正常。,(二) T细胞活化和功能缺陷 因T细胞膜分子表达异常或缺失所致。 三、联合型免疫缺陷病 T.B细胞同时受累或功能缺陷。 严重联合型免疫缺陷病（SCID）： 一组细胞，体液免疫功能同时丧失的遗传综合征干细胞分化缺陷T.B，体液，细胞缺陷出生6个月发病，易感染，生长发育停滞，预后差。,四、吞噬细胞缺陷病 吞噬细胞缺陷病包括吞噬细胞数减少和功能障碍。此类病人易患各种化脓菌感染，特别是机会菌感染。 五、补体系统缺陷 补体系统中的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体均可发生遗传缺陷。大多数补体
15、缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。 (一) 补体固有成分缺陷 (二) 补体调控蛋白缺陷,1C1INH缺陷 常见，为遗传性血管神经性水肿，反复发作的局部皮肤、粘膜水肿。 2衰变加速因子(DAF)和CD59缺陷 阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)。 (三) 补体受体缺陷 红细胞或吞噬细胞表达CR1缺陷，可发生SLE等自身免疫病。,第二节 获得性免疫缺陷病,获得性性免疫缺陷病是出生后由某些原因引起的免疫功能低下，比原发性免疫缺陷病多见，其缺陷的程度和类型与造成免疫功能低下的原因有关。,一、 继发性免疫缺陷的常见原因 感染； 肿瘤； 营养不良 蛋白质合成不足或消耗增加 药物：抗肿瘤化疗药、免
16、疫抑制剂及某些抗生素均抑制免疫功能 其他：电离辐射、手术和麻醉、脾切除、中毒、妊娠、老年等均可引起免疫功能低下。,二、获得性免疫缺陷综合征（AIDS),获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)由HIV(hiuman immunodeficency Virus)感染，通过性接触、注射和垂直传播为主感染，以CD4T细胞受损，以机体免疫功能低下，以及由此产生各种机会性感染和某些罕见癌瘤且伴有中枢NS损害为特征的免疫缺陷病。,免疫学致病机制,HIV病毒的包膜有一种分子量120Kd的糖蛋白，即gP120，其受体是CD4+T表面上的CD4分子。通过gp120与TH的CD4+分子结合
