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1、验证管理与设备验证,吴 军 E-mail: QQ:732050423 2008.12.,1,内容提示,验证在我们的日常生活中应用 验证的概念 为什么要验证 验证的目的 GMP(98)对验证的要求 验证的步骤 验证方法的分类与选择 验证的管理 验证检查的方法与缺陷分析 验证文件的要求 验证主计划,2,验证在我们的日常生活中应用,购买手机 够买之前你要做什么? 购买的时候你要做什么? 购买以后你要做什么?,3,在买手机的时候的活动,购买之前(DQ:设计确认): 选型(功能、质量、外观、价位、品牌等) 经销商的选择(信誉、方便性、可选性、折扣等) 采购计划和质量标准,4,在买手机的时候的活动,购买时
2、(IQ:安装确认): 检查外包装是否开封、包装完好性? 实物检查,核对型号、外观检查? 附件复核(配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实) 说明书、保修卡的合适,5,在买手机的时候的活动,购买时 (OQ:运行确认) (插卡、装电池) 屏幕显示 操作键测试 菜单功能检查(设置) 软件版本、手机状态确认 网络连接 通话测试 短信测试,6,在买手机的时候的活动,在购买手机后(PQ:性能确认) (使用中) 电池使用情况 通话质量 使用功能 手机稳定性,7,什么是验证?,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,8,9,验证的目的,通过验证的定义,
3、也可以明确地理解验证的目的: 规范要求 提供高度的质量保证 生产过程的稳定性、可靠性 一种符合其预期规格和品质属性的产品,符合法规,保证产品质量,费用节省/保证设备性能,10,验证带来的好处,提高生产率 降低产品不合格率 减少返工 减少生产过场中的检验工作 减少成品的检验工作 降低客户投诉的发生,11,验证带来的好处,工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查 工艺生产技术能被更快转借 生产和检验设备维修保养较为方便 提高人员对过程的了解程度 产品质量得到有效控制,12,* 5701 企业应有验证总计划,进行药品生产验证,应根据验证对象建立验证小组,提出验证项目,制定验证方案,并组织实施。 * 57
4、02 药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 * 5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。,GMP对验证的有关要求?,13,* 5801 生产一定周期后,应进行再验证。 * 5901 验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存,验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,GMP对验证的有关要求?,14,符合验证定义要求需要什么?,文件依据 验证主计划/验证方案/验证报告 工艺过程持续稳定的高度保证 进行各项参数
5、的反复测试 符合预定规格/质量属性 验证主计划/验证方案中设定的可接受标准 设计规格/操作参数/产品标准规格,15,验证的步骤,验证主计划 验证方案 验证过程的实施 验证报告 验证工作的批准(质量保证部门批准),16,GAMP 4 的V 模式,用户要求和标准,功能标准,硬件设计标准,软件设计标准,开发系统,系统可接受测试,硬件可接受测试,软件测试,系统回顾及验证报告,用户测试用户要求和标准,用户及供应商测试功能标准,用户及供应商测试硬件,供应商软件测试,17,URS,HVAC /FDS,DQ,IQ/OQ,Clean room /FDS,DQ,IQ,PQ,VMP,净化系统的验证过程,18,验证范
6、围,根据药品及制造过程所需要的控制范围; 设施、设备 环境 维护 这些都需要合格的验证,19,需要那些验证?,制造设备 与产品接触的设备; 要求进行广泛的IQ/OQ确认的。 公用系统 建筑物和非产品接触的设施; 所需IQ/OQ确认程度略低。,20,需要那些验证?,与产品直接接触的 压缩空气、纯蒸气、水 直接影响工艺的 蒸气加热与冷却夹套,21,需要那些验证?,与产品直接接触 IQ必须进行: 整体系统 纯水系统、洁净压缩空气系统 延伸系统 管道、控制系统 OQ必须进行: 在设备使用点上的供给质量 如:体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。,22,需要进行那些验证
7、?,环境 受控的环境 制定不同的环境等级 关键的控制参数 温度/湿度 气流、换气次数、压差 高效过滤:微粒数量、微生物限度 清洁剂、消毒剂的效果,23,需要进行那些验证?,维护 对关键人员的培训 清洁程序和维护的SOP,应包括: 规定时间间隔 明确的操作说明 文件的要求 必要的清洁维护操作 微生物的控制,24,常用的验证项目,设备验证 工艺验证 清洁验证 检验方法验证 计算机验证,25,验证的分类,验证 策略,前验证(预验证),同步验证,回顾性验证,再验证(强制性、改变性、定期性验证),初次验证,验证 时机,26,验证方法的适用性选择,前验证定义: 正式投产前的质量活动,系指在新工艺、新产品、
8、新处方、新设备在正式投入生产使用前,必须完成并达到设定要求的验证。 新产品、新工艺、新设备等; 主要原辅料变更,灭菌设备及关键生产工序(如灭菌、无菌灌封等)变更必须采用前验证。,27,验证方法的适用性选择,同步验证定义: 指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据,以此证明该工艺达到预期的要求。 特殊监控条件下的试生产。 对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 采用同步验证应具备的条件:有经过验证的检验方法,其灵敏度、选择性等较好;生产及监控条件比较成熟,取样计划完善;对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握,28,验证方法的适用性选择,回顾性验
9、证定义: 指以历史数据的统计分析为基础,旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。 以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据,回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 回顾性验证应具备的条件:足够连续合格批次的生产数据,批次数一般具有20个以上样本数; 有足以进行统计分析的检验结果,且检验方法已经过验证;有完整的批记录,记录中工艺条件记录明确,且有关于偏差的说明;有关的工艺变量是标准的,如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。,29,验证方法的适用性选择,选择的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成
10、本,30,验证方法的选择(一知名企业要求),31,验 证 的 生 命 周 期,界定工艺过程/ 设备,制订程序/ 标准,编写验证草案 (IQ/OQ),验证实施 (执行草案),收集/分析 数据,编写验证 报告,审核/ 批准 报告,变更控制,验证总计划,实验室方法 验证,不断进行 复查,32,已验证后状态的保持,预防性维护保养 校验 变更控制 工艺情况控制 产品年度回顾 再验证,33,已验证后状态的保持,预防性维护保养 保持持续符合初试验证状态 保持设备不断正常运行 在GMP中有要求 预防性维修不同于修理和更改,34,已验证后状态的保持,预防性维护保养 频率 维修通知 预防维修程序 维修工程师的培训
11、 认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂 成文的记录 故障通知程序,35,已验证后状态的保持,预防性维护保养 必须按预防维修计划执行 保证维护保养都使用认可的替换零部件进行 在变更控制程序之内进行 设备的性能变化情况用文件记录 校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容,36,已验证后状态的保持,校验 保证工艺连续控制 保证监控数据和报告的准确 为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件 在GMP有明确要求,37,已验证后状态的保持,校验 频率 校验计划 校验人员的培训与资格确认 储存和使用要求的标准 成文存档的要求 失效、失准的通知 保证仪器的精度在公差范围之内 保证现行工艺的控制
12、,38,已验证后状态的保持,校验和运行 在每次运行之前,应确认所有加工和仪器的校验状况 损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验,应按照需要做出报告,如需要则重新校验 如果设备或仪器已超出校验有限期时,不得进行加工或测试,39,已验证后状态的保持,变更控制 变更文件为了: 工艺的改进 修理或替换 预防性维护 目的是保持已验证的状态 通过复核和审批来确认所做的变更(QA),40,已验证后状态的保持,变更控制 变更的基本原理 为认可变更而必须进行的测试 变更文件的编制 测试结果 保证文件的实时性 变更的时间与工作计划 批准变更的实施/结果,41,已验证后状态的保持,工艺过程监控/产品年度回顾 保证工艺
13、连续控制 保证能观察趋势变化 GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求,42,已验证后状态的保持,工艺过程监控/产品年度回顾 频率 工作计划 成文的记录要求,43,再验证,再验证计划 - 应制定年度的再验证计划,计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述,组织机构,时间安排,文件要求 - 再验证计划必须得到批准,44,再验证的类型与方法,再验证发起的理由: 变更性再验证 定期实施的重新验证 系统回顾,发现恶化趋势时 验证评审(法规变化、行业技术发展、企业自身发展) 再验证的方法 重新实施验证(全部或补充) 回顾性验证,45,再验证,再验证方案 再验证方案强调验证目的,接受标准,测试
14、方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程,必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况,变更情 况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求,46,已验证后状态的保持,再验证 可能的频度 以变更为基础的程序 以年度回顾为基础的程序 目的是再确认初始的验证结果,47,已验证后状态的保持,再验证 文件复查,按照设备和系统 变更控制的记录 预防性维护保养记录 校验记录 产品的年度回顾 验证程序和验证发展的趋势评估 整体或局部对验证研究的重估,48,已验证后状态的保持,再验证周期确定 设备/公用系统 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校
15、验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况,应对设备实施再验证。 生产工艺 产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估, 三年进行一次产品验证评估,对生产工艺产生疑问时,应进行工艺再验证。 清洁程序 CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证,手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。 检验方法 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析,如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时,应实施再验证,49,验证委员会/领导小组 主任 (质量总监),工程部、质量部、生产车间,质量部、生产车间、工程部,工程部、质量部,中试室、质量部、生产车间,中试室
16、、质量部、生产车间,验证管理控制系统,验证的组织机构,设施、设备验证,清洁、消毒验证,计量器具校验验证,工艺验证,产品验证,50,验证领导小组,验证小组,公用系统设备验证小组,工艺验证小组,检验方法验证小组,清洁验证小组,领导领导小组长,验证小组长,验证管理员,验证的组织及程序,验证的组织机构,51,验证的实施程序,成立验证机构,验证计划,验证方案的起草,方案审核、批准,成立验证机构,验证实施,验证记录分析、评价,验证资料整理归档,验证报告,验证证书,52,影响生产过程的各种因素,公用工程实施,环境,设备,自动控制,材料,人员,工艺过程,产品,53,各部门对验证的影响,生产,工程,质量系统,开发,54,验证的准备,资源配置(软件、硬件、物料) 正确的计划、方案 有机协调 过程的严格实施 偏差调查 补充计划或方案,55,验证项目的检查重点,验证管理规程是否完善