孙脊峰-ANCA相关性血管炎的诊治进展

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1、ANCA 相关性血管炎的诊治进展 孙脊峰 系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，可分 为原发性和继发性。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体 （anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学 诊断工具，因而称之为 ANCA 相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV） 。 既往血管炎的分类诊断多采用 CHCC1994 标准，CHCC2012 分类标准中根据血管壁上 免疫复合物沉积的多寡将小血管炎分为 ANCA 相关性血管炎(AAV )和免

2、疫复合物性小血管 炎。依据 ANCA 的类型将 AAV 再细分为 3 类：MPO-ANCA 相关性 AAV、PR3-ANCA、ANCA 阴性。 根据组织病理学特点将 AAV 分为显微镜下多血管炎(M PA )、肉芽肿性多血管炎(G PA )、嗜 酸性肉芽肿性多血管炎(E G PA )。新标准较之 CHCC1994 标准对 ANCA 的认识明显更为深入， ANCA 作为目前发现的唯一对血管炎具有诊断意义的血清学标志物，在标准中被置于十分重要 的地位。AAV 可以累及全身多系统，肾脏是最常受累器官，典型的病理表现是少免疫沉积性 坏死性新月体性肾炎，又称之为 ANCA 相关性肾炎（ANCA-asso

3、ciated glomerulonephritis） ， 临床上常表现为急进性肾炎综合征，肾功能下降常常进展迅速、预后凶险，如不及时治疗常 常迅速进展到终末期肾病；而早期诊断并及时正规的治疗可以使患者的预后明确的改善。 目前检测 ANCA 的方法主要为间接免疫荧光联合 ELISA，但两种方法都有不足之处，新近 认为化学发光法，可提高 ANCA 的检出率，未来可能成为较好的方法。 随着对 AAV 主要抗原的研究，又不断有新的抗体发现参与 AAV。1995 年，Kain 等最先在 寡免疫复合物肾小球肾炎中发现了抗溶酶体相关膜蛋白 2(LAMP- 2)抗体。2012 年，其研究 组用三种方法验证了在

4、 AAV 患者中，抗 LAMP- 2 抗体的高表达。2011 年，日本一研究组在 MPO-ANCA 中证实了一新的抗原 moesin，研究组发现在 MPA 患者中，抗 moesin 抗体高表达。 遗传学研究中，也发现了一些与 AAV 有关的候选基因：HLA-DP、SERPINA1、PRTN3、HLA-DQ、 PTPN22 和 CTLA-4。这些研究无疑为更精确、全面的诊断 AAV 提供了新的生物标志物。 治疗方案 针对 AAV 治疗包括有传统的免疫抑制剂、血浆置换和新型生物制剂等。常用免疫抑制剂 有泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等，新型生物制剂有针对 B 细 胞的利妥昔单

5、抗，和针对 TNF-的依那西普等。下表列出了近 20 年有关 AAV 治疗的随机对 照试验，分别在诱导期和维持期采用不同的治疗方案，评价疗效和安全性。各种药物都有其 优点与缺点，表中可以看出 AAV 治疗药物可有多种选择，提示个体化治疗是我们努力的方向。 初始治疗 目前，糖皮质激素联合环磷酰胺仍然是治疗 AAV 的标准方案。泼尼松（龙）初期治疗为 1mg/（kg.d） ，4-6 周，病情控制后可逐步减量。环磷酰胺口服剂量一般为 2mg/（kg.d） ，持 续 3-6 个月。对于老年患者和肾功能不全者，环磷酰胺应酌情减量。近年来的循证医学证据 表明环磷酰胺静脉冲击疗法可以取代环磷酰胺每日口服的疗

6、法，其中最著名的研究是欧洲血 管炎研究组（European Vasculitis Study Group，EUVAS）的一项随机对照研究，该研究入 组了 149 例 AAV 患者，都应用标准的糖皮质激素治疗，随机分成两组，分别接受环磷酰胺静 脉冲击（2-3 周 1 次，每次 15mg/kg）与环磷酰胺口服 2mg/（kg.d）治疗。结果表明，两组 诱导缓解率相似，但由于静脉冲击疗法的环磷酰胺累计剂量小，因此感染、白细胞减少等不 良反应的发生率显著偏低，静脉冲击组的复发率稍高于口服组，但差异没有统计学意义。 糖皮质激素联合利妥昔单抗可以作为非重症 AAV 或应用环磷酰胺有禁忌的患者的另一可 选择

7、的方案，这一建议主要的循证医学证据来源于两个大型的随机对照研究。在第一项研究 中，44 例新发的 AAV 患者按照 31 的比例随机分配到利妥昔单抗（375 mg/m 2，每周 1 次， 共 4 次）加环磷酰胺 （15 mg/kg，共 2 次）治疗组和环磷酰胺治疗组（15 mg/kg，每 2 周 1 次，共 3 次，继之以每 3 周 1 次，最多 10 次） ，两组病人均接受甲泼尼龙的冲击治疗继之以 口服糖皮质激素治疗，两组的缓解率和严重不良事件的发生率均相仿。以死亡、终末期肾病 和复发为终点事件，两组长期终点事件发生率相当。RAVE 试验中，针对肾脏受损的 AAV 患者， 利妥昔单抗和环磷酰

8、胺治疗效果相当。在另一项研究中，197 例 AAV 患者随机分成两组，分 别接受糖皮质激素联合利妥昔单抗（375 mg/m 2，每 1 周 1 次，共 4 次）和糖皮质激素联合环 磷酰胺2mg/(kgd)治疗，结果显示两组的诱导缓解率相似。 有重要脏器受损的活动性重症病人（如存在小血管纤维素样坏死、细胞新月体和肺出血 者）初始治疗初期可以应用甲泼尼龙冲击治疗，每日 1 次或隔日 1 次，3 次为 1 个疗程， 继 之以口服糖皮质激素治疗。 甲泼尼龙冲击过程中应注意其副作用， 特别是感染、 水钠潴留、 血 糖升高等等。 根据 EUVAS 的多中心随机对照研究，血浆置换的应用指征包括： （1）急性

9、肾衰竭在起病 时需要透析者，或血肌酐迅速升高者，该研究入组 137 例重症急性肾衰竭（初始血肌酐 500 mol/L）的 AAV 患者，随机分成两组，一组接受血浆置换治疗（7 次） ，一组接受甲泼尼龙 冲击治疗（1 g/次， 共 3 次） ， 两组均接受标准的糖皮质激素联合口服环磷酰胺的治疗，结 果发现，血浆置换较甲泼尼龙冲击治疗更有利于患者肾功能的恢复（3 个月时两组病人摆脱 透析的比例分别为 69%和 49%，年时进入终末期肾脏病的患者比例分别为 19%和 43%） 。 （2） 弥漫性肺泡出血者，其证据来源是基于对肺出血的 AAV 患者回顾性研究的结果，而对于轻症 肺泡出血者是否需要进行血

10、浆置换治疗尚缺乏证据。 （3）合并抗肾小球基底膜抗体阳性者。 根据 EUVAS 研究长期预后的观察，经过血浆置换治疗的 AAV 患者其长期肾衰和死亡的比例与 接受甲泼尼龙冲击治疗患者相比无明显差异，提示对于重症 AAV 患者，亟待更好的治疗方案。 起病时需要接受透析治疗的患者，如肾功能经过治疗可以恢复（摆脱透析） ，其恢复多发 生在 3 个月之内，所以对于那些治疗 3 个月仍然没有摆脱透析且没有肾外活动性病变者应终 止使用环磷酰胺。 维持治疗 AAV 或 ANCA 相关肾炎是一组易于复发的疾病， 因此， 当病人经过初始治疗达到缓解之后， 就应该进入维持治疗，其目的是减少患者的复发。一些队列研究

11、发现，AAV 的复发主要发生 于初始治疗结束后的 18 个月内，因此，维持治疗应该持续至少 18 个月。鉴于长期应用环磷 酰胺的副作用，在进入维持治疗之后，应选用其他副作用较小的免疫抑制剂来替代环磷酰胺。 关于维持治疗的药物选择，硫唑嘌呤2 mg/(kgd) 是在维持治疗阶段能够替代环磷酰 胺证据最强的药物，其证据主要来自 EUVAS 的 CYCAZAREM 研究，该研究将 144 例经过糖皮质 激素联合环磷酰胺诱导缓解的 AAV 患者随机分成两组，一组接受硫唑嘌呤2 mg/(kgd)进 行维持治疗，另一组继续应用环磷酰胺治疗，随访 18 个月，两组病人的复发率没有显著性差 别。 因此 “改善

12、全球肾脏病预后组织 （Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO） 指南”推荐：硫唑嘌呤 1 2 mg/(kgd)用于维持治疗。 关于吗替麦考酚酯， 来自欧洲血管炎研究组的 IMPROVE 研究对比了吗替麦考酚酯 （2 g/d） 和硫唑嘌呤2 mg/(kgd)用于维持治疗，结果显示吗替麦考酚酯疗效不及硫唑嘌呤。但是 吗替麦考酚酯可以作为二线用药，且具有副作用较小的优点，对于那些对硫唑嘌呤过敏或者 不能耐受的病人，建议可以应用吗替麦考酚酯每次 1 g，每日 2 次。 对于那些不能够耐受硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯、 且肾小球滤过率在 60 ml/m

13、in 以上者， 建 议应用氨甲喋呤进行维持治疗；来自法国的随机对照研究表明，氨甲喋呤（起始剂量每周 0.3 mg/kg，之后逐渐增加到每周 25 mg）用于维持治疗， 其疗效及安全性与经典的硫唑嘌呤2 mg/(kgd)方案相仿。目前推荐氨甲喋呤治疗仅限于血肌酐 177mol/L 者，且治疗期间 应注意补充叶酸。 新近利妥昔单抗也用于 AAV 的维持治疗。 Alberici 等予以 69 名诱导治疗进入维持治疗的 AAV 患者利妥昔单抗，1g/6 月，连续 4 次，共 24 个月，治疗同样有效。2015 年法国血管炎 研究小组纳入 115 名 AAV 患者，结果提示经维持性治疗 28 个月后，利

14、妥昔单抗组的持续缓解 率要高于硫唑嘌呤。 对于进入维持性透析而没有肾外受累的病人，不要进行维持治疗，这是由于进入维持性 透析的 AAV 患者，其复发的几率较透析前大为下降，因此，如果无肾外血管炎的活动， 持续 应用免疫抑制剂不仅对减少复发益处十分有限，反而会增加继发性感染的几率。 复发治疗 2010 年一项纳入 983 名患者的 meta 分析指出使用糖皮质激素时间越长，AAV 复发几率越 小，因此，如何平衡激素使用时间与副作用是 AAV 治疗的关键点。复发可以分为严重复发和 轻微复发，前者是指危及生命和重要脏器的复发，此时应按照初始治疗的方案进行治疗；包 括应用糖皮质激素、环磷酰胺，必要时应

15、用血浆置换治疗。关于环磷酰胺的累积剂量问题， 一般认为，当环磷酰胺的累积剂量达到或者接近 36g 时，可以换用利妥昔单抗的治疗方案。 对于轻微的复发，增加免疫抑制治疗的强度，包括增加糖皮质激素、硫唑嘌呤或吗替麦考酚 酯的剂量，但需要尽可能避免过多的使用环磷酰胺，这也是为了尽可能降低环磷酰胺的累积 使用剂量。 对于难治性血管炎是指那些接受标准的初始治疗后仍然有持续的肾脏或系统性血管炎活 动者，肾脏活动表现为持续的变形红细胞尿或尿中出现红细胞管型，常伴有肾功能的持续恶 化。KDIGO 指南推荐，对于使用环磷酰胺联合糖皮质激素进行诱导缓解治疗无效的患者，建 议加用：丙种球蛋白、利妥昔单抗、血浆置换。

16、 肾移植 关于肾移植之后 AAV 复发， 以及移植时疾病活动性和 ANCA 滴度对病人预后的影响尚缺少 前瞻性的研究结果。 回顾性研究表明， 病情缓解 12 个月内进行肾移植者死亡率较高， 而 ANCA 阳性不影响移植肾以及病人的存活，也不影响疾病的复发。因此，指南推荐：患者肾外活动 完全控制至少 12 个月后再进行肾移植；对于已经完全缓解的病人，不要单纯因为 ANCA 阳性 而推迟肾移植。 其他治疗 TNF-在发病中占有重要地位，抗 TNF-治疗是近年来 AASV 治疗的一个新的发展方向。 依那西普是一种可溶性的 TNF 阻滞剂，含有 2 个类似人 I g G1 F C 段 TNF 受体结构域，通 过竞争性结合，实现对 TNF-的封闭, 但有研究显示, 依那西普对于缓解期 AASV 的治疗并 无更多益处， 目前， 仍缺乏更多证据支持。 AAV 的典型肾脏病理表现是少免疫(pauci-immune) 沉积，即免疫病理没有或者仅有微量免疫球蛋白和补体成分在病变部位沉积，在循环中也未 见明显补体活化的证据。但 AAV 患者的特点是血清 ANCA