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1、药物新剂型,缓释和控释制剂,中国科学院,（sustained-release and controlled-release preparation）,中国科学院研究生院 生物医学与新药开发课程,药物剂型的发展经历了五个阶段:,药物剂型的第一代：丸、丹、散、膏等；(传统剂型) 药物剂型的第二代：机械化生产的普通制剂；(常规剂型) 药物剂型的第三代：缓释制剂、控释制剂； (缓控释剂型) 药物剂型的第四代：靶向给药系统；(靶向剂型) 药物剂型的第五代：脉冲式给药系统。(时间定时释药剂型) 后三阶段是近二三十年才发展起来的药物新剂型，也可统称为控释给药系统，其根本目的就是在于提高药物的临床疗效、安全性
2、和有效性，降低全身毒副作用，更积极主动地发挥药物的治疗作用。主要包括速度性控释剂型、方向性控释剂型和时间性控释剂型。,缓释制剂与控释制剂,一、缓、控释制剂的概念、特点 二、缓、控释制剂的区别 三、缓、控释制剂的不足 四、缓、控释制剂释药原理和方法 五、缓、控释制剂的常用辅料 六、缓、控释制剂技术的发展方向,一、缓、控释制剂的概念、特点,1.1 概念： 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到
3、长效作用的制剂 。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。,1.2 特点 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服 药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的
4、药物等。,二、缓、控释制剂的区别,缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即一级动力学等规律释放药物； 控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dtkCn。C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。式中n0时为零级动力学，n1时为一级动力学，药物吸收时C为正值，消除时C为负值。,三、缓、控释制剂的不足,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给
5、药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,四、缓、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。,两种类型的缓释、控释制剂所涉及的释药原理有： 溶出原理； 扩散原理； 溶蚀与扩散相结合的原理； 渗透压原理； 离子交换作用;,溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用.,扩散原理,微囊,以扩散为主的结构
6、主要有以下几种 1、水不溶性包衣膜 2、含水性孔道的包衣膜 3、骨架型药物扩散,以扩散为主的缓、控释制剂药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。,渗透压原理,口服渗透泵片的构造：,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物. 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透.包衣膜开细孔 片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出.,离子交换作用,树脂+-药物- + X- 树脂+-X- + 药物-
7、 树脂-药物+ + Y+树脂-Y+ +药物+ 以树脂型片剂为例：在胃肠液中，当药物与体液中带有相同电荷的离子接触时，发生竞争性离子交换作用，将药物置换出来。交换后的药物通过扩散作用从树脂中释放。 将药树脂混悬于纯水中，可制备成液体型缓控释制剂。 释药速度主要受扩散路径，扩散面积和树脂中所含交联剂特性的因素影响。,缓释、控释制剂制备方法,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 a 亲水性凝胶骨架片 b 蜡质骨架片 c 不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,2. 膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶
8、膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,茶碱微孔膜控释小片,新康泰克,本品内容物： 速释小丸， 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸 其有效浓度可维持12小时。,五、缓、控释制剂的常用辅料,辅料是调节药物释放速率的重要物质。 缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为高分子化合物，除赋形剂、附加剂外，主要有： 阻滞剂、骨架材料、包衣材料、增稠剂等,阻滞剂（retardant）是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇（即十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。 肠溶包衣阻滞材料有：Eudragit L、R、 HPMCAS（羟丙甲纤维素琥珀酸酯）等。 骨架材
9、料（skeletal material） 蜡类骨架材料：即疏水性强的脂肪类或蜡类，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水凝胶骨架材料：常用的有CMC-Na 、HPMC、PVP、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）等。 不溶性骨架材料：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,包衣材料（coating material） 胃溶型: HPMC（2%3%水溶液或30% 70%乙醇溶液） 、HPC （2%水溶液）、丙烯酸树脂号水溶液或乙醇溶液 肠溶型: CAP（醋酸纤维素酞酸酯）、HPMCP（羟丙甲基纤维素酞酸酯） 、HPMCAS（羟丙
10、甲基纤维素琥珀酸酯） 、丙烯酸树脂Eudragit L、R型（相当于国产肠溶、号丙烯酸树脂） 等 增稠剂（thickening material） 是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大。主要用于延长口服液制剂的疗效。 常用的有明胶、CMC、PVA、右旋糖苷等。,六、缓释及控释制剂技术的发展方向,定速释放技术 定位释放技术 定时释放技术,定速释放：是指制剂以一定的速度（零级速率）在体内释放药物，可大大减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性； 定位释放：可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收； 定时释放：可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。,Thank you！,
