(医疗药品管理)新药申报讲义总)精品

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1、综合药学实验报告研究药物： 盐酸普萘洛尔研究成员： 陈重均、朱俊峰、陈厚柳、王焕威 研究单位： 浙江大学药学院本科教学实验中心 试验起止日期：2011.3.32011.6.10目录一、盐酸普萘洛尔药学研究资料综述（药学资料7）二、盐酸普萘洛尔生产工艺的研究资料及文献资料（药学资料8）三、盐酸普萘洛尔注射液处方及工艺的研究资料及文献资料（药学资料8）四、盐酸普萘洛尔质量研究工作的试验资料及文献资料（药学资料10）五、盐酸普萘洛尔注射液质量研究工作的试验资料及文献资料（药学资料10）六、盐酸普萘洛尔检验报告书（药学资料12）七、盐酸普萘洛尔注射液检验报告书（药学资料12）八、盐酸普萘洛尔主要药效学

2、试验资料及文献资料（药理毒理研究资料17） 申请分类：新药申报临床试验注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：7药 品 名 称：盐酸普萘洛尔资料项目名称：药学研究资料综述研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号研究机构邮编：310058研究机构电话：0571-88208406研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳试验起止日期：2011.3.32011.6.10原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心申请人机构联系人姓名：陈厚柳申请人机构联系人电话：13732216542申请人机构联系人

3、E-mail:zju_申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院药学研究资料综述1. 品种概况药品名称：盐酸普萘洛尔注射液 注册分类：化学药品6类 产品功效：普萘洛尔为肾上腺素受体阻断药，阻断心肌的受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与房室传导，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。临床上用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏、窦性及室上性心动过速，心房颤动等，但室性心动过速宜慎用。1.1产品研发状况简介：1.2社会经济效益分析：2. 主要研究成果总结2.1质量标准研究及起草说明2.1.1 盐酸普萘洛尔质量研究与标准制订2.1.2 盐酸普萘洛尔注射液的质量研究与标准制订2.2剂型选择依据2.3制备

4、工艺及研究内容2.3.1制备工艺2.3.2制备工艺选择3. 参考文献申请分类：新药申报临床试验注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：8药 品 名 称：盐酸普萘洛尔资料项目名称：生产工艺的研究资料及文献资料研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号研究机构邮编：310058研究机构电话：0571-88208406研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳试验起止日期：2011.3.32011.6.10原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心申请人机构联系人姓名：陈重均申请人机构联系人电话：1

5、3732216542申请人机构联系人E-mail:zju_申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院生产工艺的研究资料及文献资料一、品种基本情况通用名称： 盐酸普萘洛尔 英文名称：propranololhydrochloride 汉语拼音：yansuanpunailuoer化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-丙醇盐酸盐 化学结构式： 分子式：C16H21NO2HCl 分子量：295.81 基本的理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，可溶于水或乙醇，微溶于氯仿。二、合成工艺路线及选择依据根据文献报道，目前普萘洛尔的合成路线有8条，但主要有只有以下 4 条，后几种路线的原料均为

6、较难获得的的化合物，因而不做考虑:1、合成路线一合成路线二合成路线三合成路线四路线的确定：选择路线时我们优先选择药化实验室中已有的或容易合成的试剂为原料，一些操作后处理和反应时间等相关因素也采取简便易行的。从反应式里我们可以看到3这个化合物(环氧丙基醚)都是必不可少的。因而反应路线一、三、四在原理上基本是相同的。而从3合成普奈洛尔,采用路线一据文献报道即可达到80%以上产率。相较后两种少一步操作，因而采用路线一位反应路线。三.反应路线3.1工艺反应路线四、工艺操作过程4.1 合成路线一的反应 4.1.1 工艺配比 名称规格投料量a萘酚g25.017g氢氧化钠g20g乙醇ml适量环氧氯丙烷ml6

7、8ml三乙胺ml1ml异丙胺ml42ml 4.2.2 操作过程 全流程实验方法：(1)取l一萘酚25019g、环氧氯丙烷68ml(质量比1：5)作为起始原料，加催化剂三乙胺20滴投入到装有回流冷凝管250mL圆底烧瓶中，加热，水浴控温85，保持温度反应6h，薄层跟踪至1-萘酚反应完毕。降温到40，加入100克20NaOH溶液，振荡混匀，保持体系温度为50，反应20min左右。充分静置分层，放掉碱层，有机层加入50mL去离子水充分搅拌，慢慢加入稀盐酸(浓盐酸：水=1：5)约05mL充分中和到pH为7。静置分层，收集有机层，用50mL的去离子水再洗涤一次，静置分层，收集有机层。用旋转蒸发仪将有机层

8、减压蒸馏，彻底回收未反应的氧氯丙烷(体系温度不要超过80)。得到第一步反应产物，称得重量32.81mg，然后计算产物收率为94.4%。(2)将上步反应所得的3281g中间体全部用于下一步反应，再加入异丙胺42ml。控制温度404550，体系密封，按梯度温度分别反应422h，薄层层析跟踪至反应完毕。慢慢升温，用旋转蒸发仪减压蒸馏回收未反应的异丙胺，彻底回收异丙胺。加入10ml甲苯充分搅拌至凝固，冷却过夜，加入酒精洗涤抽滤得白色固体，干燥后称重得20.84g，则该步实际收率为43.0%。(3)将所得的白色色固体5.005g用于第三步反应、酒精投入到装有回流冷凝管的150mL的圆底烧瓶中，加入颗粒状

9、活性炭，体系密封，加热回流，趁热过滤，滤液慢慢滴加浓盐酸至pH为2，冷却结晶，过滤，晶体用适量的酒精洗涤，得到白色的晶体，干燥得成品，称量重量6.000g g，计算产物收率99.7%，已满足纯度要求因而不再做重结晶。五实验结果与讨论5.1 收率m总=57.219g，m表面皿=36.378g，m产物=20.841g产率 = 实际获得质量/理论产量=20.841g/51.437g=40.6%5.2 结构确认所需的资料、HPLC 纯度等5.2.1TLC 检查(现象及结果)第一步合成点板结果 展开剂: 石油醚: 乙酸乙酯=8:1 显色剂: FeCl3加入NaOH重新环合后 展开剂: 石油醚: 乙酸乙酯

10、=8:1 第一步乙酸乙酯萃取结果第二步合成点板的结果5.2.2熔点测定熔点测定为162.3163.4，熔程较短说明样品纯度高。5.2.3 HPLC的纯度测定我们对样品进行了面积归一化法的计算，得出了样品的纯度为99.7%99%，但整个峰的峰型拖尾较严重，我们试着调整溶液的极性来改善这一现象(详见药分部分)。5.3 讨论5.3.1 文献中，第一步合成中间产物 3(萘氧基)1,2环氧丙烷的较佳合成工艺条件:萘酚(34g,0.24mol)、环氧氯丙烷(75ml,0.96mol)的投料比 1:4(摩尔比)，催化剂三乙胺与 萘酚的投料比 0.5mL:14.4g(0.0035mol:0.1mol)，NaO

11、H(20g,0.5mol)，反应温度 8085，反应时间 6h。产品纯度 91，产率 96.8。为了保证我们产物产率，我们适当的增加了环氧氯丙烷的比例改为(1:5)反应，从点板我们可以看出环氧氯丙烷确实在高温下易发生开环反应，在点板中出现了异于原料产物的点。从以往的实验中我们了解到低温是可以减少这种开环的发生的但是会大大降低反应速率，而开环的产物也可以通过加入NaOH重新环合，因而我们没有采纳低温的方法。5.3.2 实验中我们曾经将在盐酸普萘洛尔落入水中，由于样品的水溶性，使得相应水溶性杂质也混入，随后我们采用酸溶碱沉法可用于提取碱性有机物，普萘洛尔的二乙基胺基侧链有碱性与盐酸成盐可在水中进行

12、溶解，加入强碱NaOH后重新反应为普萘洛尔并析出。此时用乙酸乙酯萃取，收集有机相，并重复一次，抽滤掉溶剂后再次成盐。从这一次教训中，我们学到了很多实验上的失误是可以补救的，处理得当可以节约较多工时以及成本。5.3.3合成的普萘洛尔有微红色，洗涤成盐后呈白色粉末状，实验过程中可用活性炭进行脱色，由于本身考虑合成的量较大，在抽滤洗涤环节我们较注重样品的纯度，洗脱次数以及要求较高。这可能是我们实验最终产率较低的重要原因之一。5.3.4 熔点测定文献上的范围为162164，显然我们所测的落在该范围内，且熔程只有1.1由此我们实验中没有再对样品进行重结晶而直接用HPLC进行测定而测定的结果也符合了我们的

13、预期。5.3.5 实验操作的(2)中温度阶梯反应后，回收异丙胺后用二甲苯凝固，考虑实验室中无二甲苯相当难获得，而其与甲苯的性质对于该反应影响不大，参考了学长学姐意见后选用甲苯为凝固剂。5.3.6 盐酸盐易吸潮，需真空干燥，密闭保存，可考虑置入密闭盒中并放入干燥剂。六.参考文献张英 盐酸普萘洛尔的合成工艺研究 浙江工业大学硕士学位论文 2008 年朱宝泉等 新编药物合成手册 化学工业出版社 2003 年版李安良 药物化学 高等教育出版社(第二版)申请分类：新药申报临床试验注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：8药 品 名 称：盐酸普萘洛尔注射液资料项目名称：处方及工艺的研究资料及文献资料研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号研究机构邮编：310058研究机构电话：0571-88208406研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳试验起止日期：2011.3.32011.6.10原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心申请人机构联系人姓名：陈厚柳申请人机构联系人电话：13732216542申请人机构联系人E-mail:zju_申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院目 录1