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1、盐酸决奈达隆临床药理立项评估1.药理作用机制22.适应症23.临床特点23.1慨述23.1.1分类23.1.2临床表现24流行病学25药物治疗3类3类3类3胺碘酮的临床应用现状4类46.药物剂量规格47.用法用量48.药代动力学和药效学研究58.1临床药效学58.2药代动力学58.2.1吸收58.2.2分布68.2.3代谢68.2.4排泄/消除69.临床有效性研究611.用药须知912.用药前景913.同类产品用药1114产品注册分类及开发所需药理临床试验费用111.药理作用机制烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶和辅酶的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的
2、氧化过程和糖分分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制极低密度脂蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。在开发与研究洛伐他汀的过程中，默克公司的科学家们从土曲霉的发酵产物中综合得出一个更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，并命名定为MK-733。这便是后来的辛伐他汀。辛伐他汀是洛伐他汀（Lovastatin）化学结构侧链上增加一个甲基的半合成衍生物，临床文献报道同等剂量时其降血脂效力是洛伐他汀的2倍。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成途径的限速酶，因而辛伐他汀能够降低胆固醇合成材料二羟基甲基戊酸的生物合成，减少内源性胆固醇的合成，另外
3、，该药还能诱导肝脏低密度脂蛋白受体LDL-R的数量增加，加快LDL的降解，从而降低体内胆固醇水平。辛伐他汀能降低高脂血症大鼠和家兔血清TC（总胆固醇），TG（甘油三酯），LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），升高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）。2.适应症与饮食配合应用于辛伐他汀或烟酸单独治疗不合适的脂质异常患者，包括（1）原发性高胆固醇血症患者，用本品治疗以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇。（2）高甘油三酯血症患者，用本品治疗以降低甘油三酯。3.临床特点血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质量和质的异常。由于脂质不溶或微溶于水，
4、在血浆中必须与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症。血脂异常少数为全身性疾病所致（继发性），多数是遗传缺陷与环境因素相互作用的结果（原发性）。血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。随着生活水平提高和生活方式改变，我国血脂异常的患病率已明显升高。据中国居民营养与健康现状（2004年）报道，我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计患病人数1.6亿。防治血脂异常对延长寿命、提高生活质量具有重要意义。3.1.血脂和脂蛋白概述（一）血脂、脂蛋白
5、和载脂蛋白血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。血浆脂蛋白是由蛋白质载脂蛋白( apoprotein，Apo)和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为5大类：乳糜微粒CM、极低密度脂蛋白VLDL、中间密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL和高密度脂蛋白HDL。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有脂蛋白(a)Lp(a)。各类脂蛋白上述4种成分的组成及其比例不同，因而其理化性质、代谢途径和生理功能也各有差异。载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，因其与脂质结合在血浆中转运脂类的功能而命名。已发现有2
6、0多种Apo。常用的分类法是Alaupovic提出的ABC分类法，按载脂蛋白的组成分为ApoA、B、C、D、E。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。例如，ApoA可分AI、A、A；ApoB 可分B（48）、B（100）；ApoC可分C、C、C；ApoE有EI、E等。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质、成为转运脂类的载体以外，还可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。（二）脂蛋白及其代谢人体脂蛋白有两条代谢途径：外源性代谢途径指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程；内源性代谢途径是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他
7、器官代谢的过程。此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL的代谢。3.1.1.乳糜微粒CM颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织。由于CM颗粒大，不能进入动脉壁内，一般不致引起动脉粥样硬化，但易诱发急性胰腺炎；CM残粒可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取，可能与动脉粥样硬化有关。3.1.2.极低密度脂蛋白VLDL颗粒比CM小，密度约为1，也富含甘油三酯，但所含胆固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，也向外周组织间接或直接提供胆固醇。目前多认为VLDL水平升高是冠心病的危险因素。3.1.3.低
8、密度脂蛋白LDL颗粒比VLDL小，密度比VLDL高，胆固醇所占比例特别大，ApoB（100）占其Apo含量的95%。LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用。LDL为异质性颗粒，其中LDL3为小而致密的LDL(sLDL)。由于小颗粒LDL 容易进入动脉壁内，且更容易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。3.1.4.高密度脂蛋白HDL颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量约各占一半，载脂蛋白以ApoA和ApoA为主。HDL的生理功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称
9、为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化作用的主要机制。3.2血脂及其代谢3.2.1.胆固醇食物中的胆固醇（外源性）主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。内源性胆固醇在肝和小肠黏膜由乙酸合成而来，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶催化。循环中胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。未被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出。排入肠腔的胆固
10、醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝脏再利用。3.2.2.甘油三酯外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分。内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，构成脂蛋白(主要是VLDL)后进入血浆。血浆中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL 作用下分解为FFA 供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA 和甘油，进入循环后供其他组织利用。3.3脂质代谢紊乱分类3.3.1表型分类目前国际通用世界卫生组织(WHO)制定的分类系统。根据各种脂蛋白升高的程度将脂蛋白异常血症分为5型，其中第型又分为2个亚型，共6型。其中a、b和型
11、较常见。本分类法不涉及病因，称为表型分类。临床上也可简单地将血脂异常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症(表8-4-3)。3.3.2按是否继发于全身系统性疾病分类分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由于全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。在排除了继发性血脂异常后，就可以诊断为原发性血脂异常。原发性和继发性血脂异常可同时存在。3.3.3基因分类相当一部分原发性血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族性脂蛋白异常血症，包括颇为常见而突变基因尚未确定的家族性混合型高脂
12、血症、家族性高甘油三酯血症。原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。3.4病因和发病机制脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常。3.4.1一原发性血脂异常家族性脂蛋白异常血症是由于基因缺陷所致。某些突变基因已经阐明，如家族性LPL缺乏症和家族性ApoC缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起型或型脂蛋白异常血症；家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB（100）缺陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为a型脂蛋白异常血症等。大多数原发性血脂异常原因不
13、明、呈散发性，认为是由多个基因与环境因素综合作用的结果。临床上血脂异常可常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，并伴有高胰岛素血症，这些被认为均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境发病基础。有关的环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等。3.4.2继发性血脂异常3.4.2.1全身系统性疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等可引起继发性血脂异常。2.药物如噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆T
14、C和TG水平升高。3.5临床表现血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。血脂异常可见于不同年龄、性别的人群，某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿。血脂异常的临床表现主要包括：3.5.1黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变。由于脂质局部沉积所引起，其中以黄色瘤较为常见。黄色瘤是一种异常的局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。3.5.2动脉粥样硬化脂质在血管内皮沉积引起动脉
15、粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死。严重的高胆固醇血症有时可出现游走性多关节炎。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现。3.6实验室检查血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的。（一）生化检查测定空腹状态下（禁食1214小时）血浆或血清TC、TG、LDL-C 和HDL-C是最常用的实验室检查方法。TC是所有脂蛋白中胆固醇的总和，TG是所有脂蛋白中甘油三酯的总和。LDL-C和HDL-C分别指LDL和HDL中的胆固醇含量。决定治疗前，至少有两次血脂检查的结果。（二）超速离心技术是脂蛋白异常血症分型的金标准，但所要求的仪器设备昂贵，技术操作复杂，一般临床实验室难以做到。（三）脂蛋白电泳将脂蛋白分为位于原点不移动的乳糜微粒、前、和共4 条脂蛋白区带，分别相当于超速离心法中的CM、VLDL、IDL 和LDL，以及HDL。仅为半定量分析，结果变异较大，目前已不常应用。3.7诊断与鉴别诊断3.7.1诊断详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史。体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等。血
