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1、中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）国家食品药品监督管理局药品审评中心2012年11月 目录一、概述3二、伦理学及受试者的保护6三、中药新药临床研究计划的制定及研发风险的控制8四、中药新药临床试验分期与要求13五、中药新药期人体耐受性试验设计18六、中药新药临床试验设计的一般考虑28（一）试验目的28（二）临床试验设计方法29（三）受试者的选择与退出40（四）对照组的选择45（五）样本量47（六）给药方案47（七）基线和均衡性49（八）有效性指标观测与评价53（九）安全性指标观测与评价61（十）随访74（十一）试验的中止75八、中药新药临床试验安慰剂制作的要求82九、风险/受益评估84十
2、、中药新药临床安全性研究要点90（一）药物性肝损伤90（二）药物性心脏损伤105（三）药物性肾损伤119（四）中药眼用制剂临床安全性评价关注要点129（五）中药外用制剂临床安全性评价关注要点138（六）中药注射剂临床安全性评价关注要点142十一、著者147十二.主要参考文献：150 一、概述根据药品注册管理办法及中药注册管理补充规定的要求：为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，扶持促进中医药和民族医药事业发展，更好地突出中药新药的临床优势与特点，体现中药新药的临床价值，特制定中药新药临床研究一般原则。本指导原则主要阐述“病证结合”模式下的中药新药临床研究一般原则。根据中药注
3、册管理补充规定：“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。关于主治为中医证候的中药新药，将另行制定证候类中药新药临床研究指导原则。本指导原则是针对注册申请上市的中药新药而制定的临床试验一般原则，为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当符合国家药品注册管理相关法规和技术要求，以及相关指导原则要求进行。本指导原则是在2002年中药新药临床研究指导原则总论基础上，基于中药新药临床研究现状，结合近10年来医学领域临床与科研的进步，同时参考国际相关指导原则而制定。以期进一步推动和提高中
4、药新药临床研究整体水平，推动中药创新药物的发展。本指导原则强调中药新药的临床研究需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全。本指导原则旨在以临床价值为目标，引导申请人在研发之初，根据药物的临床定位，制定整体临床研究计划，明确不同阶段临床试验的目的，加强早期探索性研究，不断地进行风险/受益评估，以降低研发风险。本指导原则针对“病证结合”模式下的中药新药临床研究，为体现中药新药临床优势与特点，体现中药新药的临床价值，强调有效性应以疾病的终点指标或公认的替代指标评价。为进一步加强临床安全性研究，明确了心、肝、肾重要脏器损伤的安全性评价要求，以及外用制剂、中药注射剂、眼用制剂等特殊给药途径的临床安全性评价
5、关注要点，对用于临床需长期使用的药物（用于不危及生命的疾病）提出需延长疗程进行安全性研究的要求。基于现阶段中药新药临床试验实际情况，本指导原则列出了中药新药临床试验设计与实施过程中影响临床试验质量的常见因素，并制定了中药新药临床试验安慰剂制作的要求，以期进一步提高中药新药临床试验的质量控制。需要特别说明的是，本指导原则所提出的要求，只是药品监督管理部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点。除了药品监督管理法规和技术要求中所规定的内容以外，其他不要求必须强制执行。如果申请人能够有充分的科学证据说明临床研究所使用的本指导原则以外的方法具备科学性、合理性，也同样获得认可。同时，随着医学科学和医
6、疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床研究的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。本指导原则所涉及到的关键技术内容，如有必要，后续将以制定专门的指导原则等形式进行补充说明。本指导原则为中药新药在“病证结合”模式下的一般原则，涉及到具体适应症的相关要求，将制定专门的指导原则。本指导原则颁布之后将替代中药新药临床研究指导原则（试行，2002年）总论部分。二、伦理学及受试者的保护中药新药临床试验的设计与实施应符合源自赫尔辛基宣言的伦理原则，符合我国药品注册相关法规，符合我国临床试验质量管理规范及相关伦理法则。对受试者的
7、权益、安全和健康的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑。（一）伦理学基本原则尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验的伦理学基本原则。进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑试验目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康的预期受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理的要求，中药新药临床试验应当有坚实的科学基础，有明确、详细描述的试验方案。在临床试验进行的过程中，试验方案的修订、书面知情同意书的更新、受试者招募程序（如广告）的更改，以及提供给受试者的书面材料的修订、试验的年度报告、结题报告等都需要提交伦理委员会进行持续的跟踪审
8、查，以确保受试者得到适当、有效的保护。（二）受试者保护措施伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。在药物临床试验过程中，申请人及临床试验机构应当建立完善的受试者保护体系，以全面、系统、切实的保护临床试验的受试者，对受试者的个人权益给予充分的保障，同时也要确保试验的科学性和可靠性。参加临床试验的研究者及所在机构也有责任和义务对受试者采取相应的保护措施，主要包括采取必要的措施以保障受试者的安全、向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况并取得知情同意书、保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗和救治、根据需要建立数据安全监察的计划等。（三）中药新药临床试验伦理审查关注点鉴于
9、中药所具有的独特的传统医学理论、既往临床应用经验、临床辨证论治等特点，中药新药临床试验的伦理审查除了关注一般临床试验中常见的科学和伦理问题，还需要关注：（1）试验药物是否符合当前医学治疗进展和临床实际治疗原则。（2）临床适应症和辨证分型是否符合中医辨证论治要求；（3）当与其他药物（特别是化药）联合应用时，药物之间的相互作用及安全性问题；（4）用药剂量及疗程设计的依据；（5）中医药传统既往人体应用的安全性数据资料（尤其当药物组成中含大毒、有毒药材或有安全性担忧时）；（6）结合疗效评价方法（证候疗效或疾病疗效）考量受试者受益与风险；（7）试验药物的辅料等是否符合相关标准；（8）既往临床应用或早期临
10、床试验安全性研究所发现的确定或未确定的不良事件是否在后期的临床试验知情同意书中如实表述与说明。（9）是否有明确的因有效性/安全性问题退出试验的标准等。以上情况的解释和/或相关依据应在临床试验方案中有相应的介绍，同时在知情同意过程中明确表达。三、中药新药临床研究计划的制定及研发风险的控制以注册为目的的新药临床试验应当是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模临床试验结果，为后续更大规模的目的性更强的临床试验提供重要信息，用以进一步判断试验药物的临床价值和安全性风险。为了有效地开发新药，降低研发风险，中药新药开发早期需根据所研发药物的特点、立题依据及非临床研究的结果、拟定适应症的疾病发生
11、发展演变规律，明确药物的临床定位和预期的临床价值，预期的使用方法和疾病人群，根据临床前研究安全性数据预期的不良反应，拟定药品临床使用说明书。根据拟定的说明书，建立“以终为始”的研发理念，以“说明书”为目标制定药物的临床研究计划，在临床研究计划中，通常包括多个不同试验目的、不同阶段的临床试验方案，而且还应随着研究结果而做出适当的调整。需充分认识到临床研究阶段所面临的药物的研发风险，主要包括试验药物自身成药性的风险、临床定位是否准确、临床试验设计是否科学可行、研究团队结构是否合理、临床试验质量控制是否良好等。（一）充分认识试验药物成药性风险试验药物需要通过临床试验验证其对拟定疾病人群的有效性和安全
12、性，试验药物本身的无效或不安全未必在临床前的研究阶段如实呈现，如非临床研究的不足或因种属差异所导致药物“无效”、甚至出现非预期的严重安全性问题等，这些都会使得新药研发提前终止。因此，即使进入临床试验阶段的试验药物距离能够真正上市的新药仍有较大距离。临床试验启动实施前，申请人必须充分评估试验药物的成药性才能有效规避研发风险并做出正确决策。（二）结合医疗实际治疗情况明确药物临床定位临床定位是指中药新药在拟定适应症治疗中的作用，其预期的临床价值需被公认，并符合中药临床实际治疗地位与特点，药物活性需预期具有足够的作用强度。确定药物的临床定位需考虑如下因素：（1）适应症疾病发生发展演变规律，医学领域的诊
13、断治疗指南。既往中药在该适应症治疗中的作用和地位。（2）该药物为治疗用药还是预防用药？是影响疾病进程还是改善症状？（3）该药物为联合现有治疗方法还是单独使用？（4）在拟定适应症中拟选择的疾病人群，包括疾病的分类、分型、分期、病情等；（5）拟定的适应症应与注册申请时立题依据一致，需与临床前药效学研究结果相符，需在临床前毒理学所支持的安全性范围内；（6）预期的临床价值是否符合医学伦理学原则。（三）临床试验设计方法的科学性在中药新药临床试验设计中，有效性指标不宜太多，如果主要疗效指标不明确或者试验结束后才确定或更换主要疗效指标都会带来有效性评价的问题。主要疗效指标如采用疾病综合疗效、中医证候疗效等复
14、合疗效指标，其科学性、公认性应经过严格论证。主要疗效指标如采用替代终点，应预先设定，且应被广泛认可。如研究者不能推断试验药物可能优于阳性对照药物,选择阳性药为对照进行等效性或非劣效性试验，非劣效或等效“界值”的确定就应有充分的依据，如果依据不足或临床研究结果不能证明试验药物等于或者非劣于阳性对照药物时,将可能无法证明试验药物的疗效。由于上市前、期临床试验观察样本量有限，观察时间较短，某些药物的不良反应具有极大的隐蔽性和滞后性, 有时仅凭试验设计的常规安全性指标难以发现。如药物使用疗程较长或者需要反复用药，临床试验观察时间和样本量就要足够,才可能发现长期用药的不良反应。（四）良好的临床试验质量控
15、制在临床试验设计与实施过程均需考虑到临床试验质量控制所带来的研发风险，如未按随机要求入组、安慰剂与试验药物的差异导致破盲、临床试验期间使用了过多影响有效性和安全性的合并用药、对研究者针对疗效评价指标测量（包括量表）的培训和一致性不够、对关键实验室检查指标未建立一致性检测要求等，以上均是影响临床试验质量的关键因素，将导致临床有效性和安全性难以评价。此外，还应关注临床试验总结报告的数据与临床原始研究病历、数据库之间的一致性，注意对所纳入受试者的基线原始资料记录的完整性，以保证临床原始数据的可溯源。（五）参与临床试验各方的问题1申请人方面申请人应充分了解既往有临床实践的试验药物的应用情况，如果缺乏对试验药物临床前数据的完整性、科学性、规范性和真实性的总结，将给临床研究的方案合理设计和实施造成困难。申请人应掌握与试验药物研发有关的各方面信息，准确地分析市场需求和价值，分析所研究药物与同类药物比较优势和特点。尤其对药物适应证的选择至关重要，范围过宽会使成本上升，范围过窄则不能充分挖掘市场潜力，不合适的适应证范围选择还会增大试验药物临床试验的难度，增加临床试验的时间，影响药物及时上市。应保证临床研究的费用,如预算的不足，限制样本数量、减少检测指标，缩短用药疗程会使得发生率低的罕见的不良反应被遗漏。受试者
