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1、指导原则编号: 【Z】中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月目 录一、概述二、试验目的（一）不同分期决定不同试验目的（二）不同临床定位决定不同试验目的三、临床试验设计要求（一）诊断标准（二）受试者的选择（三）中止/退出标准（四）对照药的选择（五）疗程设计的考虑（六）观察时点的设计（七）有效性评价（八）安全性评价（九）合并用药（十）试验的质量控制（十一）统计方法（十二）随访四、名词解释五、参考文献六、附录（一）西医诊断标准（二）分度、分级诊断标准（三）中医证候诊断标准（四）运动平板试验的判定标准（五）中医证候疗效判定标准（六）治疗心绞痛速效药物评定标准七、著者起草
2、说明（另附）中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则一、概述冠心病心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化和冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌暂时性缺血缺氧而引起的发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。通常分为稳定型和不稳定型心绞痛，亦有按照劳累性心绞痛和自发性心绞痛分类。中医认为，冠心病心绞痛按其症状表现当属于胸痹、心痛等病证范畴。通常由于年老、饮食不节，过食肥甘厚腻，长期起居不当，或情志不畅而致寒、痰、瘀、虚引起心脉闭阻，胸阳不振出现胸闷、胸痛等证。临床常见心血瘀阻证、气虚血瘀证、气滞血瘀证、痰阻心脉证、阴寒凝滞证、气阴两虚证、心肾阴虚证、阳气虚衰证等。本指导原则用于指导中药、天然药物
3、治疗冠心病心绞痛临床研究的试验设计。从中医学角度，其适用范围包括胸痹心痛，但不包括真心痛的范畴。从现代医学角度，适用于稳定型和不稳定型心绞痛的中药、天然药物的临床研究。该指导原则提倡研究者应根据法规与技术要求，结合中药、天然药物的临床组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的。根据试验目的，依据临床研究一般原则,结合研究药物及冠心病心绞痛的适应症特点，确定药物的有效性、安全性观察重点，进行临床试验设计。应以有效性和安全性为纲，贯穿整个适应症研究的始终，使新药的研究整体性增强，使药品研发的综合理念得以充分体现。二、试验目的中药、天然药物新药临床试验的主要目的是通过临床试验评价新药在一个或几个方面
4、的作用。但是，由于不同药物药理特点的不同，研究基础、研究背景（如有无临床资料）、研究阶段、研究分期的不同，临床试验目的是不同的。为了解决不同试验目的需回答的问题，临床试验设计也应有所不同。因此，临床试验前，充分了解药物处方特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期以及疾病的特点和临床实际，在充分考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定合理的临床试验目的。然后根据试验目的确定科学、合理和可行的临床试验方案。通常，一个好的新药临床试验方案多是由多个不同试验目的的临床试验组成，不同的临床试验回答不同的问题，最终得出药物对拟选适应症有效性和安全性的证据。（一）不同分期决定不同试验目的临床研究
5、是一个认知未知事物的过程，分期研究的基本目的就是分阶段的探索和验证药物的药理特性，因此不同的试验分期，试验目的不同。试验设计要充分利用已知的信息，结合不同分期的基本目的，探索、发现和验证药物安全性、有效性信息，体现药品研发的整体思路和规律。I期临床试验：该类药物预期用于冠心病患者，故一般认为可能具有心血管活性。在进行一般项目观察的同时，建议重点进行心血管系统活性的观察。若试验结果出现难以解释的现象，必要时，在符合伦理学原则的基础上，增加安慰剂对照，采用随机双盲试验设计，进行比较性试验，以获得更准确的信息。应详细观察心率、血压、心电图，必要时可考虑心脏超声图以及凝血时间、血流动力学等各项指标的观
6、察。并与临床试验前数据相对照，以明确试验药物的药理学特性。期临床试验：作为探索性试验阶段，可有多个研究目的，进行不同的临床试验。由于药物研究背景、研究基础及类别等不同，期临床试验的目的可能不同，如可以进行中医证候探索性研究，剂量探索性研究等。临床试验的有效性研究应遵循由易到难的原则，在对试验药物的具体临床疗效不明确的情况下，参照其临床前研究背景和资料，遵循方证一致的原则，可以首先考虑观察病情较轻的患者，对药物疗效有初步认知后，再纳入病情较重的患者。期探索性试验的合理设计对于期验证试验是否成功具有重要影响，并为期验证性试验纳入合理的患者、应用合理的剂量提供合理的依据。尤其是对于缺乏中医理论以及人
7、用史支持的天然药物，期的量效关系研究、药物作用特点的探索研究对后期确证性研究起到至关重要的作用。期临床试验：期临床确证性研究，应根据临床前的用药经验或期临床试验的探索性研究结果，确定用法用量、人群、证候等关键参数进行药物的有效性和安全性的研究，在适应症范围确定的基础上，可以适当扩大人群的年龄、合并症等试验范围。（二）不同临床定位决定不同试验目的不同药物的研究背景不同，临床定位也不同。就冠心病心绞痛而言，其临床治疗和用药的主要目的包括以下几个方面：迅速缓解心绞痛的急性发作；减少心绞痛的发作次数和发作频率，缓解心绞痛症状和改善中医证候；防止病情的进一步加重，防止心肌梗死和死亡等心血管事件发生（或血
8、运重建）。或者针对重症患者验证中药在基础治疗下加载治疗见名词解释1的辅助治疗作用。其根本的目的为提高生存质量、延长生存期、提高生存率。 作为用于冠心病心绞痛的中药、天然药物的临床试验，根据其研究背景、研究分期和试验目的的不同，一般需要有以下考虑：1、对于试验目的定为缓解心绞痛急性发作，缩短心绞痛的持续时间的试验，应在具有相应急救措施，保证安全的条件下进行。由于该类试验目的属于缓解心绞痛的急性发作，因此，需要药物有足够的作用强度。由于疾病的严重性，如果试验药物不能在较短的时间起效，需及时退出临床试验，改用合理的救治措施。本类试验一般应以速效硝酸酯类药物为对照。该类试验应特别注意观察指标、观察时点
9、和疗效评价指标的合理设计，观察指标应以心绞痛的缓解时间为主，观察时点应相对密集，但疗程设计可相对缩短。2、对于将试验目的定为减少心绞痛的发作频率，缓解心绞痛症状和改善中医证候的试验，应根据处方药物的特点及心绞痛的病情，特别是心绞痛的发作频率的不同，设计足以支持其疗效评价的试验疗程。在早期的探索性研究中，建议选择病情较轻的患者，在符合伦理学原则的基础上，可考虑采用安慰剂对照。3、若针对减少心血管事件或血运重建等终点指标，需要有足够多的病例数和较长的试验疗程。稳定型心绞痛若进行以降低病死率为主要终点的临床研究，病例数应更多，疗程应更长。4、对于某些需要合并用药治疗的重症患者，可采用加载试验设计的方
10、法。申报中药制剂的有效部位或有效成分制剂，建议进行证候探索性试验；对于不符合中医理论以及缺乏人用史，没有临床用药量经验支持的药物，建议进行剂量、适应症、疗程等探索性研究。三、临床试验设计要求（一）诊断标准1、西医诊断标准需要结合病史、典型的心绞痛症状、典型的心电图ST-T缺血型改变者可确定冠心病诊断。若没有典型的心电图ST-T缺血型改变则需要进行运动试验或冠脉造影。冠状动脉造影确诊为冠心病的患者，既往无心肌梗死史，亦可诊断为冠心病。需明确疾病分型、分级和分度。选择的诊断标准需要权威、公正。可参考国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告缺血性心脏病的命名及诊断标准见附录（一
11、）。分度分级诊断标准可参考全国中西医结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会标准（1979年9月，上海）见附录（二）。2、中医证候诊断标准中药新药应有明确的中医证候观察。中医证候的选择应符合方证合一的基本原则。按照权威、公认的原则选择。亦可根据药物的特点、适应症特点，依据中医理论自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并具有临床实际可操作性。一般情况下，目前中医证候诊断标准仍可参考2002年中药新药临床指导研究原则的中医证候诊断标准见附录（三）。（二）受试者的选择1、纳入标准根据试验目的，处方特点及临床前试验结果选择合适的纳入病例标准，包括疾病的分型、分级和分度、中医证候。所有的病例选择应符合伦
12、理学要求。应注意患者的年龄要求，冠心病患者多为老年人，在保证安全和符合伦理学的情况下，期临床试验适当向老年放宽年龄限制也是允许的。由于稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛的病理机制有很大区别，症状表现、病情、治疗原则、预后也均有很大区别，故临床试验应分别观察。如临床试验目的是研究稳定型和不稳定型心绞痛，出于对安全性的考虑，建议首先研究试验药物对稳定型心绞痛的疗效，可在期临床试验的初期进行研究。稳定型劳累性冠心病心绞痛的严重程度与患者活动量有密切关系，若试验前与试验时患者活动量有较大的变化，则可影响对患者病情的客观判断。同时该类患者通常在试验前服用其他治疗冠心病心绞痛的药物。故在符合纳入标准后，建议设计
13、导入期见名词解释2，以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。2、排除标准排除标准需根据药物的特点、适应症的情况，考虑有效性、安全性及伦理学等因素的合理制定。若以稳定型劳累性冠心病心绞痛作为研究对象，下列几类病人应排除于研究之外:在实验前数月有过心肌梗塞(至少三个月);有梗塞前症状;静息时有心绞痛发生;有冠状动脉疾病以外的病变引起的胸痛;任何可能使研究结果无效的疾患存在；经检查证实为其他心脏疾病、神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心综合症、胃及食管反流、食道裂孔疝、主动脉夹层等所致胸痛者。不稳定型心绞痛除排除以上人群外，尤其应鉴别心肌梗死前期的症状。（三）中止/退出标
14、准由于冠心病心绞痛疾病特点，如果药物疗效过低也是造成临床研究不安全的重要因素，应制定严格的试验中止标准和紧急处理措施。急性心绞痛一般在应用硝酸酯类制剂后35分钟内缓解。在缓解急性心绞痛发作的药物研究中，应密切观察患者服药后的反应，如不能及时缓解，应考虑是否为药物的疗效不佳，或者为心肌梗死前期症状。必要时退出试验，并进行相应的紧急处理，保证受试者安全。在这段时间是否可以重复给药以及药物的剂量是否恰当，需要根据药物的研究资料进行判断。如为稳定型心绞痛药物的研究，也应设计无效退出或出现安全性退出的标准及相关临床试验观察病例的统计学处理原则。（四）对照药的选择根据临床试验目的结合药物的作用特点，可选择
15、安慰剂或阳性药对照。使用安慰剂应符合伦理学的要求。不同的试验目的或分期可以采用不同的对照类型。对于缓解急性心绞痛发作的药物研究，需要以硝酸酯类制剂作为阳性对照药。阳性对照药应为已知的有效药物，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用。建议选择经过严格临床试验验证，具有明确的安全性、有效性研究数据的药物。（五）疗程设计的考虑应根据临床试验目的，药物处方特点和给药途径，设定合理的疗程。对于试验目的定为缓解心绞痛急性发作，缩短心绞痛缓解时间的试验，可以考虑短期研究。对于将试验目的定为减少心绞痛的发作频率，缓解心绞痛症状和改善中医证候和/或改善生活质量的试验，应根据心绞痛发作次数、频率选择合理的疗程，一般研究可持续数周。若针对减少心血管事件发生等终点指标，应有足够长的疗程。（六）观察时点的设计冠心病心绞痛为发作性的疾病，故观察时点的合理设计对于评价试验药品的有效性和安全性至关重要。如缓解急性心绞痛发作的药物研究，一般应用硝酸酯类制剂后应在35分钟内缓解，评价时点应在发作开始的5分钟内以分钟为单位作为观察时点。对于评价稳定型心绞痛的发作频率，一般以周为单位作为观察时点。（七）有效性评价应根据临床试验的目的确定临床试验的主要疗效指标和次要疗效指标。对于试验目的定为
