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1、中国成人血脂异常防治,上海交通大学医学院附属瑞金医院 高血压科 上海市高血压研究所 陶波 副主任医师,引言,随着生活水平的不断提高，我国同西方发达国家一样高血脂的患者人数逐年升高。 国际和我国的研究都表明，血清总胆固醇(total cholesterol，TC)或低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。因此，对血脂异常的防治必须予以高度重视。 根据我国高血脂人群的分布特点，血脂异常的防治应以城市和富裕农村、中年男性和更年期以后女性为重点。,血脂与脂蛋白,血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯(t
2、riglyceide，TG)和类脂如磷脂等的总称。与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG。 在人体内胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯形式存在。TG是甘油分子中的三个羟基被脂肪酸酯化而形成。循环血液中的胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白(apolipoprotein，ap)结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。 血浆脂蛋白分为：乳糜微粒 (chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL ) 、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low density
3、 lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)。此外，还有一种脂蛋白称为脂蛋白(a)lipoprotein(a)，Lp(a)。,脂蛋白的特性及功能,血脂异常分类（一）继发性或原发性高脂血症,继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。可引起血脂升高的系统性疾病主要有糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症等。此外，某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可能引起继发性血脂升高。 在排除了继发性高脂血症后，即可诊断为原发性高脂血症。,血脂异常分类（二）高脂蛋白血症的表型分型法,世界卫生组织(WHO)制定了高脂蛋白血症分型，共
4、分为6型。这种分型方法对指导临床上诊断和治疗高脂血症有很大的帮助，但也存在不足之处，其最明显的缺点是过于繁杂，并不常用。,血脂异常分类（三）,血脂异常分类（四）高脂血症的基因分型法,随着分子生物学的迅速发展，人们对高脂血症的认识己逐步深入到基因水平。己发现有相当一部分高脂血症患者存在单一或多个遗传基因的缺陷。由于基因缺陷所致的高脂血症多具有家族聚积性，有明显的遗传倾向，故临床上通常称为家族性高脂血症。,血脂检查的重点对象,己有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者。 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者。 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者。 有
5、皮肤黄色瘤者。 有家族性高脂血症者。 建议40岁以上男性和绝经期后女性应每年均进行血脂检查。,血脂异常危险分层方案,冠心病和冠心病等危症,冠心病：急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗(PCI)及冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者。 等危症：(1)有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病(如短暂性脑缺血)等。(2)糖尿病。(3)有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于己确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险20。,降脂治疗在冠心病
6、一级预防中的循证医学证据（一）,饮食治疗试验（均为男性）: 洛杉矶退伍军人研究(Los Angeles veterans study，LAVS) 奥斯陆一级预防试验(Oslo primary prevention trial)。 多危险因素干预试验(multiple risk factor intervention trial，MRFIT) 。 WHO欧洲协作研究(WHO European collaborative trial) 。,降脂治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据（二）,药物降脂临床试验（前两个为男性，后两个男女均有）： 血脂研究临床中心与冠心病一级预防试验(lipid resea
7、rch clinics coronary primary prevention trial，LRC-CPPT）。 西苏格兰冠心病预防研究(West of Scotland coronary prevention study,WOSCOPS)。 空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TexCAPS)。 日本成人高胆固醇处理一级预防研究(Management of Elevated cholesterol in the Primary Prevention Group o
8、f Adult Japanese Group,MEGA)。,降脂治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据（一）,对稳定性冠心病的试验 北欧辛伐他汀生存研究。 胆固醇和冠心病复发事件试验。 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预。 心脏保护研究。 美国退伍军人管理局HDL-C干预试验。 阿托伐他汀与血管重建术比较研究 。 治疗达新目标试验。 积极降脂减少终点事件。 中国冠心病二级预防研究。,TC和LDL-C的治疗目标,高甘油三酯血症的治疗目标,血清TG的理想水平是(1.70mmol/L(150mg/dl), HDL-C1.04mmol/L(40mgdl)。 对于特殊的血脂异常类型，如轻、中度TG升高2.2
9、65.63mmog/L(200500mg/dl)，LDL-C达标仍为主要目标。 而重度高甘油三酯血症5.65mmol/L(500mg/dl)，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG。,治疗性生活方式改变(therapeutic life-style change，TLC),主要内容 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。 选择能够降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纤维)。 减轻体重。 增加有规律的体力活动。 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等,食品中胆固醇含量,血脂异常的药物治疗,临床上供选用的调脂药物大体可分为5类 (1)他汀类。 (2)贝特类。 (3)烟酸类。 (
10、4)树脂类。 (5)胆固醇吸收抑制剂。,他汀类,他汀类(Statins)也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A(3hydroxy3methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。
11、,常用药物,国内已上市的他汀类药物有： 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿托伐他汀(atorvastatin) 瑞舒伐他汀(rosuvastatin) 正在进行临床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。,现有他汀类药物降低LDL-C水平3040所需剂量,临床应用注意事项,大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。 有0.52.0的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(
12、AST)升高，且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高。 胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌证。,临床应用安全性评价（一）,他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。 肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶(CK)升高。 肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。 横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。,临床应用安全性评价（二）,当大剂量使用或与其他药物
13、合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。多数他汀类药物由肝脏细胞色素(cytochrome。P4-50，CYP450)进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类有可能会增加发生肌病的危险，必须合用时要采取谨慎、合理的方法。 他汀类药物忌用于孕妇。,增加其发生危险的情况,高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见)。 体型瘦小、虚弱。 多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全)。 合用多种药物。 围手术期。 合用下列特殊的药物或饮食，如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕
14、见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮(抗抑郁药)、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非独立易患因素)。 剂量过大。 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶(ALT、AST)和CK，治疗期间定期监测复查。轻度的转氨酶升高(少于3ULN)并不看作是治疗的禁忌证。无症状的轻度CK升高常见。,与他汀类药物代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,贝特类,亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体(PPAR)，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo A基因的表达，以及抑制apo C基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循
15、环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。,贝特类药物,非诺贝特(片剂0.1g，3次/d；微粒化胶囊0.2g,l次/d)； 苯扎贝特0.2g, 3次/d； 吉非贝齐0.6g，2次/d。 贝特类药物平均可使TC降低615，LDL-C降低520%，TG降低20%50%，HDL-C升高10%20%。 其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。,常见不良反应,消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。 绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。 吉非贝齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其
16、他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶，以策安全。,胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe),口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。 常用剂量为10mg/d，使LDL-C约降低18，与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。 最常见的不良反应为头痛和恶心，CK和ALT、AST和CK升高超过3ULN以上的情况仅见于极少数患者。环孢素可增高此药的血药浓度。,他汀类与贝特类药物联合应用,适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。 此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。 开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测AL
