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1、1,洋地黄类药物治疗心衰再评价：获益与风险并存,复旦大学附属中山医院 周京敏,2,心衰治疗观念的改变,强心 利尿,改善血流动力学,改善神经体液水平,地高辛 利尿剂,扩血管药物,ACEI ARB BB,非药物治疗：CRT,3,洋地黄在心衰应用减少,OPTIMIZE-HF 注册登记 仅30心室收缩功能下降者住院前用地高辛 仅8有心衰表现者出院前加用地高辛,Am Heart J. 2004; 148: 43-51,4,应用逐年减少的原因,认为地高辛不能降低病死率 对地高辛毒性的顾虑 各类会议极少关注 ACEI. ARB. BB. CRT的强势宣传 没有制药公司的推动,5,洋地黄应用历史,1542年
2、用digitalis名（foxglove） 1785年 用于水肿、心衰 200年 的临床应用 目前口服制剂基本为地高辛,7,药理作用,正性肌力作用 正常心肌： LVED压力，LVED 容积，LVEF 心衰心肌： 心率，交感神经张力 ，迷走神经张力,8,周围血管，冠脉： 正常：抵消ouabain的收缩血管作用 心衰：血流 ，血管阻力， CVP，血管扩张（CO ，反射性交感活性,9,Baroreflexes 恢复baroreflex的正常敏感性，在血流动力学改变之前,10,地高辛的效应,用于心衰时的血流动力学效应 心排量 PCWP LVEF,Curr Probl Cardiol. 1996;21:
3、781756.,11,神经体液效应,迷走张力 压力感受器的敏感性 血清去甲肾上腺素的浓度 交感作用 RAS系统的激活 Cytokine 浓度 ANP BNP释放,神经体液改善利尿,Circulation 2005;112:e154-235,12,电生理效应,窦房结：降低窦率 心房肌：不应期 房室结：减慢传导 浦氏纤维：低剂量无影响,13,其它效应,抗纤维化 实验室发现可预防醛固酮刺激导致的血管周围纤维化,14,digoxin also acts as neurohormonal modulator, and much of the beneficial effects of digoxin m
4、ay be due to its neurohormonal suppressing properties,Circulation 2005;112:e154-235,15,地高辛的临床试验的结果,双盲、随机、安慰剂对照的试验 19771997年共16个 绝大多数病例数少，不以病死率为观察终点 较一致的终点： 心衰恶化减少 死亡率无改变,16,收缩性心衰地高辛的应用,PROVED试验（利尿剂） RADIANCE试验（ 用利尿剂和ACEI） 用利尿剂 用ACEI利尿剂 踏板时间 六分钟步行时间 治疗失败率 心衰体征和症状的变化 生活质量 慢性心衰分数 总体预后评估 LVEF 心率和血压 体重 ,
5、17,PROVED和RADIANCE中联合治疗的优势,4.7 *,19,25,39,( 4 of 85 ),( 8 of 42 ),( 23 of 89 ),( 18 of 46 ),P = NS,% Worsening Heart Failure,* P 0.01 vs all other groups,18,Freedom from worsening HF in the digoxin withdrawn group and the digoxin group at 3 levels of SDC,J Am Coll Cardiol. 2002; 39:946953,19,The Eff
6、ect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart FailureThe Digitalis Investigation Group,N Engl J Med 1997;336:525-33,20,DIG的进一步分析,21,DIG试验中地高辛和安慰剂治疗的因心衰恶化死亡率和再住院率,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525533.,22,DIG试验中地高辛在高危亚组的2年随访,Digitalis Investigation Group. N E
7、ngl J Med. 1997;336:525533.,23,DIG试验中基线校正后的2年死亡率和住院率,Ahmed et al. Eur Heart J. 2006;27:178 186.,血清地高辛浓度0.5 - 0.9 ng/mL和1 ng/m患者,24,KaplanMeier plots for cumulative risk of all-cause death by SDC,European Heart Journal (2006) 27, 178186,25,KaplanMeier plots for cumulative risk of hospitalization due
8、to worsening HF by SDC,European Heart Journal (2006) 27, 178186,26,Kaplan-Meier Plots for All-Cause Mortality and HF Hospitalization in HF Patiends 65 Years,J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:323-9.,27,Risk of death increased from any cause among women, but not men,N Engl J Med 2002;347:1403-11,2
9、8,地高辛治疗效果决定于使用方法,29,地高辛的血清浓度与剂量,0.0625-0.25mg0.5-1.0ng/ml 0.125mg0.8ng/ml 用药后8小时 或下次用药前测定1.3ng/ml,30,剂量个体化,影响血浓度因素 剂量、年龄、性别、体重、肾功能、合并 用药 (amiodarone, diltiazem, verapamil, certain antibiotics, quinidine). 应用目的 心衰不须负荷量 房颤可给0.5-0.75mg,31,如何应用,A single daily maintenance dose of 0.25 mg is commonly empl
10、oyed in adults with normal renal function. In the elderly (75y), women, renal insufficiency, are receiving large doses of diuretics, or have pulmonary edema, digoxin should be prescribed as 0.125 or 0.0625 mg o.d. per day.,32,There is no evidence that regular digoxin concentration measurements confe
11、r better outcomes. The therapeutic serum concentration should be between 0.6 and 1.2 ng/mL, lower than previously recommended.,33,哪些患者应该使用,标准治疗后仍有症状应加用 不能耐受或支付ACEI or ARB, -阻滞剂和螺内酯者，应加用 已经服用的不要停用,34,禁忌症,II, III AVB (无起搏器)；可以，病窦谨慎 Pre-excitation syndromes Previous evidence of digoxin intolerance,35,D
12、igoxin in preserved systolic function 附属地高辛的研究 988例病人（LVEF 55） Digoxin+利尿剂ACEI: 心衰死亡率或住院率12（NS）,Digoxin in HF with preserved systolic function,36,Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality inDiastolic Heart FailureThe Ancillary Digitalis Investigation Group Trial,37,减轻舒张性心衰的症状：a similar protocol
13、to systolic dysfunction,38,慢性心衰治疗目的,改善预后 ,改善症状 ,39,指南中地高辛的定位,地高辛推荐级别 2005 ACC/AHA：为IIa类 2001 ACC/AHA：为I类,2005， ACC/AHA Practice Guidelines 2009 ACC/AHA guideline circulation 2009;119;1977-2016,40,2005 ESC： 房颤及任何程度的有症状的心衰，无论有无左室功能不全，洋地黄类药物都是其适应症，可以减慢室率，改善心功能和症状（推荐为IB类） 房颤患者地高辛和-阻滞剂合用优于单用其中一种（推荐为IIa 类
14、，B） 在左室收缩功能不全并已接受ACEi， -阻滞剂和利尿剂治疗的患者，地高辛对死亡率无效，但能减少住院率，特别是心衰恶化住院（推荐为IIa 类，A）,European Heart Journal (2005) 26, 11151140,指南中地高辛的定位,41,2009 ESC 心衰症状 + 房颤：控制心室率 房颤 + LVEF 40%：+ -阻滞剂控制心室率 Class of recommendation I, level of evidence C 心衰症状 + 窦率 + LVEF 40%：提高生活质量，降低心衰住院率，对死亡率无效 Class of recommendation IIa, level of evidence B,42,Digoxin has been proven to reduce hospitalization due to HF and, if used in low doses, may also reduce mortality. Digoxin should be considered in the treatment of older adults with chronic HF.,总结,43,谢谢！,
