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1、,家族性高胆固醇血症,2020/7/10,1,目录,临床表现,疾病简介,治疗方法,诊断标准,2020/7/10,2,疾病简介,家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 FH），是一种常染色体显性遗传病。杂合子和纯合子都发病。 1973 年美国 Gololstein 和 Brown证实其分子病理基础系低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了 1987 年诺贝尔医学和生理学奖,2020/7/10,3,其中纯合子型FH(HoFH)是一种严重的罕见病。 HoFH患者同时携带两个突变基因导致低密度脂蛋白胆固醇( lipopmtein
2、 cholesterol，LDLC)升高，根据突变类型可分为真纯合、复合杂合及双杂合。 据报道，在不采取任何治疗手段的情况下，患者通常于30岁之前死于冠心病,2020/7/10,4,HoFH主要致病基因包括 低密度脂蛋自受体(LDLR)基因突变, 最为常见，该基因发生突变直接导致LDLR功能受损或缺失； apoB基因发生突变: 载脂蛋白B(BapoB)为LDLR的主要配体，apoB基因发生突变将导致LDLR不能与血清中低密度脂蛋白(LDL)正常结合； 前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK-9)功能获得型突变可导致LDLR的过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成； 低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LD
3、LRAPl)是LDLR衔接蛋白，该基因的纯合突变会导致肝摄取及运载LDL发生障碍，最终导致HoFH样表型，但遗传方式属于常染色体隐性遗传。 以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。,2020/7/10,5,疾病简介,该病的发病机制 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。,2020/7/10,6,临床表现,LDL-C升高,黄色瘤,角膜弓,part 1,pa
4、rt2,part 3,冠心病,part 4,2020/7/10,7,临床表现,多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 4001000mg/dL（10.4-26mmol/L）,part 1,2020/7/10,8,2020/7/10,9,HoFH患者的冠心病发生率为正常人群100倍， 且HoFH患者多数在儿童期和青春期即可发病。 其主要临床表现为血浆LDLC水平极度增高(为正常人的68倍)、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及
5、主动脉瓣疾病。 主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口。 由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDLC中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。,2020/7/10,10,临床表现,胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。,part 2,2020/7/10,11,临床表现,part 3,血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积 在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。,2020/7/10,12,
6、沉积又表现在皮肤上，形成黄色瘤，部分患者关节处开始变形、增大。这使心脏、肝脏等各个器官不得不承受较大负荷，因此，引起的动脉硬化可引发心绞痛、冠心病、脑梗塞等疾病。,2020/7/10,13,临床表现,纯合子 FH 多在 10 岁左右就出现冠心病的症状和体征，降 主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化， 心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在 30 岁以前死于 心血管疾病。 男性杂合子 3040 岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚 10 年左右。,part 4,2020/7/10,14,人体内的低密度脂蛋白胆固醇不能及时代谢，沉积在血管壁上，逐渐形成动脉硬化。,20
7、20/7/10,15,诊断标准,我国早在1994年陈在嘉主编的临床冠心病学关于HoFH诊断标准： 治疗前TC16 mmolL伴有肌腱黄色瘤者诊断为HoFH。 成人治疗前血清总胆固醇(TC)78 mmol/L. 16岁以下儿童TC67 mmol/L或LDLC44 mmolL，诊断为HeFH，,2020/7/10,16,一、2014年欧洲动脉粥样硬化协会： HoFH的诊断应基于基因诊断标准或符合临床诊断标准， 1、基因诊断标准：LDLR、apoB、PCSIO和LDLRAPl基因可检测到 明确的两个基因突变位点； 2、临床诊断标准：治疗前LDL-C13 mmolL或治疗后LDLC8 mmolL，并且
8、10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤或者父母LDLC水平与杂合子型FH(HeFH)一致。 二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准 1、基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致， 2、临床诊断标准中将儿童和成人分开： 儿童LDLC11 mmoLL，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤； 成人LDLC13 mmolL并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤； 3、或者LDLC水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。,2020/7/10,18,基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确诊HoFH同样可行。,2020/7/10,19,病史简介：35岁
9、女性患者，否认高血压病、糖尿病、癫痫及卒中病史。,30余年前，患者双侧臀部出现黄色结节。结节逐渐增多增大，陆续出现于双侧肘部、右手中指近端指间关节伸侧、左踝内侧、双侧足跟、双侧膝关节伸侧、眼睑等多部位，质软、大小不等，最大达108 cm，左侧桡动脉无脉症。 17年前，患者出现发作性胸骨后疼痛，活动和情绪激动时加重，休息后缓解，活动耐力逐渐下降。 6年前，患者胸痛症状加重，伴头晕、视物模糊及发作性黑，其兄亦有类似症状。,2020/7/10,20,生化结果提示胆固醇18.59 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）16.08 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.86 mmol/L。血管造影
10、结果见左图。冠脉造影提示左主干开口90%狭窄，前降支全程弥漫性轻-中度狭窄，右冠脉近心段狭窄80%，中段闭塞。左侧锁骨下动脉及左侧椎动脉开口串联型次全闭塞，左侧颈总动脉胸腔段闭塞；右侧颈总动脉长段串珠样重度狭窄，右侧颈外动脉闭塞，右侧锁骨下动脉起始部重度狭窄，右侧肾动脉起始部重度狭窄。临床诊断：家族性高胆固醇血症（FH）、冠心病心绞痛、多动脉狭窄。,2020/7/10,21,治疗方法,根据美国国家脂质协会治疗推荐，治疗 FH 成年患者时，应使 LDL-C 至少降低 50%。具有较高危心血管疾病的 FH 患者，包括临床上已明确的心血管或动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病阳性家族史、吸烟、脂
11、蛋白 Lp(a)50g/L，应使 LDL-C降低到100 g/L。,purpose,2020/7/10,22,治疗方法,a、FH 患者首先应该采取健康的生活方式：鱼类、全谷类、蔬菜、植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低 LDL，控制血压、运动、戒烟同样对降低 LDL 至关重要。 b、药物降脂,2020/7/10,23,HoFH是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDLC达标。 EAS HoFH管理指南建议: HoFH患者以高强度可耐受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺贝特等其他类型降脂药物，进而联合PCSK9抑制药等，或者进行血浆脂蛋白置换术，部
12、分患者可选择行肝移植手术,2020/7/10,24,中华心血管病杂志2014年6月（第42卷、第6期） “纯合子家族性高胆固醇血症合并心室颤动一例” 患者女性，30岁，因活动后气短4个月，加重1 d。 患者夜间咳粉红色泡沫样痰，不能平卧，急诊送至我院途中出现突发意识丧失，心电监护示室性心动过速、心室颤动予以非同步直流电除颤3次，转复为交界性心律后恢复窦性心律，意识恢复。 患者1岁前发现皮肤皱褶部位及关节部位脂肪颗粒， 3岁时发现血脂异常，诊断为家族遗传性高胆固醇血症，间断服用中药及降脂药物治疗。 1994年在美国诊断为“纯合子家族性高胆固醇血症”(HoFH)，行细胞介导的基因治疗，并行冠状动脉
13、旁路术(右侧人乳内动脉至右冠状动脉远段)。 其父母均为杂合子家族性高胆固醇血症。,2020/7/10,25,外周血管超声：双侧颈动脉弥漫性斑块形成，左侧颈内动脉，双侧颈外动脉起始段中度以上狭窄，双侧锁骨下动脉弥漫性斑块形成，右侧锁骨下动脉起始段狭窄，双侧锁骨下动脉远段瘤样扩张。 心脏彩色超声：主动脉瓣、二尖瓣及瓣环钙化、主动脉内膜钙化(多处)，主动脉瓣重度狭窄并少中量反流，二尖瓣反流(中度)，左室壁运动异常，左心功能减低。 TC 1832 mmolL， TG 104 mmolL，LDLC 1536 mmolL。 降脂治疗(瑞舒伐他汀10 mg，1次晚；依折麦布10 mg，1次d；普罗布考2次d
14、)， 1个月后TC 1524 mmolL ，TG 076 mmolL，LDLC 1336 mmolL。,2020/7/10,26,常规降脂药物 他汀类药物是降脂治疗的首选。 HoFH患者服用他汀可使LDLC下降1025。因此，HoFH患者应首先接受高强度他汀治疗，一般需联合依折麦布、普罗布考或烟酸等。 一项大型调查对4688例确诊为FH的患者在1992年至2010年心血管死亡率进行了回顾性分析，发现即便服用常规降脂药物，FH患者的心血管疾病死亡率仍显著高于普通人群。,2020/7/10,27,血浆脂蛋白置换术 血浆脂蛋白置换术可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白。 单次治疗就可使LDLC降低
15、5570，联合高强度他汀和依折麦布则可使HoFH患者LDLC水平进一步降低。对于HoFH患者，每周至少透析一次效果最佳。 EAS HoFH指南推荐进行血浆脂蛋白置换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁。 Koziolek等对38例接受血浆脂蛋白置换术治疗长达20年的HeFH和HoFH患者进行回顾分析发现，血浆脂蛋白置换术长期治疗安全有效，并能显著减少冠状动脉事件的发生。,2020/7/10,28,肝移植 由于超过90的LDLR位于肝，因此肝移植可能是个较 好的治疗方法。 在美国已有13的HoFH患者接受肝移植手术。 肝移植对已存在的心血管病变无法逆转，因此建议手术应在心血管疾病进展之前进行。,2
16、020/7/10,29,新药治疗 新型靶标治疗药物最具代表性的有米泊美生(mipomersen)、洛美他派(10mitapide)以及两种PCSK9单克隆抗体抑制药(alirocumab和evolocumab)。 米泊美生是一种寡核苷酸抑制药，2013年经美国FDA批准用于HoFH。米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低24 洛美他派于2012年经美国FDA批准用于治疗HoFH。每日服用40 mg洛美他派能使HoFH患者的LDLC降低50，并有35HoFH患者LDLC降至25 mmolL以下。 基于米泊美生和洛美他派较高的不良反应发生率，建议HoFH患者尤其是较大剂量应用时应严密监测肝功能。,2020/7/10,30,PCSK-9抑制剂: 是通过抑制PCSK-9与LDLR结合，阻断LDLR的降解，从而发挥降LDLC作用。 Evoloeumab于2015年被欧盟、美国批准，用于治疗原发性(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常成年患者； 或联合其他降脂疗法
