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1、1抗癫痫药物调查报告院系： xxxxxxxxx 学号： xxxxxxxxx 姓名： xxxxxxx 2013 年 12 月 1 日2抗癫痫药物调查报告【摘要】：癫痫是一种有多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病。临床上根据发作时症状，将癫痫分为三种类型，即全身性发作（generalized serizure)、部分发作（partial serizure）和非典型性发作（unclassified),(包括一些精神性发作)。抗癫痫药可以用于减少和防止癫痫发作，由于病人大多需要长期用药，因此要十分注意药物的毒性和副作用。癫痫药物已经从无到有再到现在已经形成了完整的药物体系。溴化物、苯巴比妥、非
2、镇静性抗癫痫药苯妥英钠，通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物，又随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，结构全新的抗电线药物，由于药物所存在的毒性和副作用，寻求一种更安全有效的治疗癫痫的药物及方法，已成为医学科学研究的热点。对于癫痫药物研究在近几年逐渐形成规模，通过对癫痫药物的结构单位认识到癫痫的简单作用机理。最重要的是通过查阅资料了解了抗癫痫药物的作用以及分类和相关结构。并且选取了一种较为成熟的苯妥英钠作为重点深入调查对象。【关键词】：癫痫 癫痫药物 苯妥英钠 【正文】：癫痫是最常见的神经系统疾病之一，病程长，致残率高，易反复。资料显示，我国癫痫患病率为 7，年发
3、病率为 28.8/10 万，目前我国约有 900 万癫痫病人，占全世界患者的1/51/6，同时每年新增加病人数约 40 万1。由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（多数达 3 年以上） ，因此极易产生耐药性；同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用，如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退、骨损害及致痫作用等2-6，也限制了其临床应用和疗效。约有 25%30%的患者转为难治性癫痫。癫痫是一组不同病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元过度放电所致的短暂中枢神经系统功能失常为特征，具有反复发作的倾向，为神经系统常见病、难治病。临床上癫痫的诊断一旦确立，不管是否发现病因治疗的指征，均应及时进行药物治疗。抗癫
4、痫药 (antiepileptic drugs，AEDs)虽可使约 80%的患者临床症状得以控制，但需长期用药（多数达 3 年以上） ，因此极易产生耐药性，同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用（如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退等） ，而限制了其临床应用和疗效。因此寻求一种更安全有效的治疗方法，已成为医学科学研究的热点。最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938 年当 Merritt 和 Putnmam 用猫电休克模型筛选各种药物时发现。自此以后，直至 1960年美国乙琥胺进入市场的 20 年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的
5、化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。癫痫是一种复发性的短暂的大脑功能失调。临床表现为感觉、运动、植物神经功能、精神活动障碍以及脑电图异常。其重要特征为反复发作,可分为原发性及继发性两大类,前者3的原因不明,倾向有遗传性,而后者系由神经系统有各种器质上的损害而引起。临床方面,癫痫症状分为:大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作、癫痫持续状态等。一、抗癫痫药的简单作用机理关于抗癫痫药物的作用机制目前所知甚少，抗癫痫药物的作用机理大致与一下四个方面靶点有关。第一，与离子通道有关。癫痫发病原因之一是脑内神经元异常放电和扩散，抗癫痫药物可阻断
6、电压依赖性的 Na+通道，降低和防止过度放电。第二，可通过提高脑内组织的兴奋阈，提高正常脑组织兴奋阈，从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。第三，与 GABA 系统有关。癫痫的发病原因之一是 GABA 系统失调，GABA 含量过低，减少了抑制剂的递质。GABA 的代谢过程是在 GABA 转氨酶（GABA_T ）的作用下脱氨失活，为了阻断酶的活性，一部分抗癫痫药物是作为 GABA_T 的抑制剂，延长 GABA 失活过程，从而使 GABA 含量增加。第四，对异常钙信号的调节。GABA 可与两种受体结合，即 GABAA 和 GABAB 受体。多数 GABA 与 GABAA 受体在氯离子通道结合，
7、从而抑制中枢神经，也有一部分 GABA 与GABAB 受体结合，该受体与惊厥发作频率有关，GABAB 受体通过 G 蛋白及第二信使与钙离子通道相连，通过对钙离子第二信使调节，可以控制癫痫发病频率。二、常用抗癫痫药物常用的抗癫痫药有巴比妥类(苯巴比妥、去氧苯比妥) 、苯二氮(艹卓)类( 安定,硝基安定、氯硝基安定、去甲羟安定)乙内酰脲类 (苯妥英钠)、琥珀酰亚胺类(乙琥胺、苯琥胺) 、氧唑酮类(三甲双酮)。其它的抗癫痫药有酰胺咪嗪(痛痉宁) 、丙戊酸钠( 敌百痉)、抗痫灵、水合氯醛、副醛、硫酸镁等。氯硝基安定、酰胺咪嗪、丙戊酸钠、抗痫灵的发现,将抗癫痫药推向一个新阶段。 2.1 苯二氮 类具有镇
8、定、催眠作用的苯二氮 类药物作用机理与 GABA 有关，因此也具有抗惊厥作用。几种常见的苯二氮卓类药物42.2 酰脲类酰脲类抗癫痫药物主要有巴比妥类和乙类酰脲类。酰脲类抗癫痫药的结构类型如下：几种常见的酰脲类抗癫痫药物：巴比妥类药物：乙内酰类：在乙内酰类有进一步可分成恶唑烷酮类和丁二酰亚胺类。恶唑烷酮类： 丁二酰亚胺类： 我们选取乙内氨类中的代表性物质苯妥英钠作为研究对象，将在下一部分说明。2.3 亚氨芪类5亚氨芪类通常又称为二苯并氮杂卓类，主要用于大发作、复杂的部分性发作或其他全省性发作。主要代表药物：毒副作用太强普遍采用2.4 GABA 类似物该类药物是从 GABA 的结构出发，设计而成的
9、与 GABA 神经能有关的药物。几种代表药物：对肝脏毒副作用大!2.5 脂肪羧酸类该类药物时意外发现的具有脂肪羧酸结构的抗癫痫药物。代表药物：2.6 其他类一些具有磺酰胺类结构的化合物也具有抗癫痫的作用。如：另一类磺酰胺类抗癫痫新药是托吡酯。苯基三嗪类化合物， 如：三、苯妥英钠63.1 苯妥英钠化学名为：5,5-二苯基-2,4- 咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium salt又名：大伦丁钠苯妥英钠的检验是有下面简单区分苯妥英钠主要被肝微粒题酶代谢，其主要代谢产物是 5-（4- 羟苯乙內酰脲）代谢产物中含有手性碳，与葡萄糖醛酸结合排出
10、体外。约 20%以原形由尿液排出体外。苯妥酸钠具有“饱和代谢动力学”特点。苯妥英钠可以治疗癫痫，其除具有抗癫痫作用外，还可加速维生素 D 代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫） 、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa） ，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾
11、患）肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。3.2 苯妥英钠毒副作用苯妥英钠( PHT ) 是广泛应用的 ADE, 其致畸性较早就被注意到.1996 年 Massey 首先报道了对小鼠的致畸作用, 以后发现 P H T 对大鼠、兔子及人都有发育毒性聘裂、四肢短小、 “仔缺陷及脑积水”则是在实验动物上最常见的致畸表现， 对人则表现为：“ 胎儿乙内酞服综合征( FHS) 侧” ，包括有特征性的颅面部异常 , 肢体缺陷、生长迟缓及智力发育缺陷. 颅面部异常包括内毗皱折眼距过宽、鼻梁低而宽、鼻子短而上翘、眼睑
12、下垂及斜视等眼的异常、耳朵的微小异常、嘴大、人中长.肢体缺陷包括有无端指(趾) 骨及指( 趾) 甲发育不良, 指样拇指及掌皱折和皮纹学上的特点如弓形指纹增多 .出现 F H S 典型表现的占5% 一 10 %, 有部分表现者则有三分之一” .Gaily 等在同时检查患儿及其双亲后, 发现双亲也有患儿同样种 F H S 表现, 认为有些表现可能与遗传有关 , 而仅眼距过宽, 指( 趾) 骨及指(趾) 甲发育不良,弓形指纹增多是与 P HT 有关. 另有报导 PHT 还可致心血管异常、肺发育不良, 尿道下裂, 脐痛、腹股沟病等。四、抗癫痫药物发展前景4.1 概况7癫痫是一种反复发作、病程迁延、突发
13、性大脑功能失调的慢性疾病，临床表现为运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。作为神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，其严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(WHO) 统计的数据显示，目前全球共有约 5 000 万人正遭受着癫痫的侵袭，其中 80% 的患者在发展中国家，与此同时，每年另有 200 万人罹患癫痫。在过去的 20 年间，随着人类卫生保健意识的增强以及对癫痫疾病认知的不断提升，发出的抗癫痫药物无论是数量还是种类都有了大幅增加。然而，由于部分类型癫痫发病机制尚未完全明确，因此抗癫痫治疗领域至今仍有着尚未满足的需求期待填补。如今，这个尚未饱和的潜力市场比任何时候都迫切地期待着有效治疗药物
14、的入市，因为在现阶段，该市场的重镑炸弹级药物左乙拉西坦(levetiracetam，Keppra) 正遭遇着专利到期的尴尬。尽管在未来几年内，该领域亦会有其他新品种进入并占据一定的市场分额，但除非它们具有突出的治疗优势，或能有效填补未满足的市场需求，否则很难重现左乙拉西坦曾经创造的辉煌。基于此，全球著名市场调研公司 Datamonitor 预测认为，在未来五年内，全球抗癫痫药物市场将呈缓慢增长的势态。与此同时，中国抗癫痫药物市场由于有着巨大的发展空间亟待填补和发掘，将迎来发展的新时期，重要产品专利的到期对国内仿制药市场无疑是新的发展契机。4.2 我国抗癫痫药物市场现状和发展机遇在我国，癫痫疾病
15、的发病率约为 7，其中约 40% 的患者并未曾接受过任何治疗，另有近 40% 的患者接受的是非正规治疗。由此可见，一方面我国应大力增强癫痫疾病患者的健康教育，另一方面巨大的市场空间亟待填补和发掘。根据国家食品药品监督管理局(SFDA) 的统计数据，到目前为止，在我国抗癫痫药市场已获得生产批文的品种有 17 个，获得进口批文的品种有 7 个。获准进口的 7 个品种专利均已到期，在国内也均获得了生产批文或已申报新药。另据全国 22 大城市医院购药情况统计数据表明，2005 2009 年间，抗癫痫药市场呈平稳发展的态势，用药金额在不断递增，其在神经系统用药中的份额也稳定在 5.0%左右。稳健发展的市
16、场主要得益于具有良好成长性的品种。分析 2009 年我国抗癫痫药物医院市场的品种分布格局可知，进入统计的抗癫痫药物共 14 个品种，其中，排名第 1 位的丙戊酸钠拥有近 4 成的市场分额，其后依次为奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯，这 3 个品种所占场百分比均在 12% 左右，而左乙拉西坦的表现亦不俗，以 10.65% 的分额位列第 5。国内抗癫痫药物博弈如火如荼，新药整装待发跃跃欲试。据上海医药工业研究院信息中心的统计数据，显示，近期向 SFDA 提交申请( 包含生产与进口) 的抗癫痫治疗药物品种有19 个，其中 8 个为国内市场的新品种( 表 1)，左乙拉西坦也在其中。截至目前，向 SFDA 提交左乙拉西坦新药申请的仅北京德众万全医药科技有限公司 1 家。未来随着各新药的粉墨登场，整个市场将更添新的活力。五、总结抗癫痫药物已经形成一定体系，但由于发病病因的不确定性以及药物的毒副作用，研究新药物已成为不可取代的趋势
