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1、,-内酰胺酶抑制剂合剂在抗感染治疗中的地位,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的内酰胺酶抑制剂合剂,革兰阴性菌分离率70%,CHINET2007-2013,革兰阴性菌的构成,CHINET2007-2013,前6位革兰阴性菌中，肠杆菌科细菌与糖非发酵菌各3个,临床最常见的革兰阴性菌（%）,CHINETData,肠杆菌科细菌耐药情况,肠杆菌科细菌耐药现状,2014CHINET,非发酵菌耐药情况,2013CHINET,非发酵菌耐药现状,2014CHINET
2、,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的内酰胺酶抑制剂合剂,-内酰胺酶是最重要的耐药机制,NEnglJMed.2008;358:1271-81.CurrentOpinioninMicrobiology.2010,13:558-64,Updatedinformationof-lactamases,http:/www.lahey.org/Studies/,TEM:221SHV:189OXA:434CTX-M:160CMY:129IMP:48VIM:40KP
3、C:22NDM:12,截至2014.10.23,1250种,CurrIssuesMolBiol,2014.17:p.11-22.,ESBLs,A类：SHV：100种，1983年TEM：100种，1984年CTX-M：约160，1989年D类：OXA型ESBLs:主要是OXA-2和OXA-10组,主要存在于铜绿；1991年其他少见型：PER,VEB,TLA,GES,IBC,BES,SFO,7/4/2020,CTX-M呈全球流行,肠杆菌科细菌ESBLs检出率高,2014年CHINET产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）,2014年CHINET产与非产ESBLs克雷伯菌属的耐药率（%）,头孢菌
4、素酶（AmpC),AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素等诱导,AmpC酶流行现状,全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性为13.3%其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高AmpC阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶
5、株。,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,碳青霉烯酶流行现状,产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,blaKPC菌株分布及基因型,blaKPC基因型,KPC-1/2,菌株分布,KPC-22,KP
6、C-3,KPC-4,.,肺炎克雷伯菌,沙门菌,产酸克雷伯菌,枸橼酸杆菌,铜绿假单胞菌,大肠埃希菌,鲍曼不动杆菌,肠杆菌科,阴沟肠杆菌,非发酵菌,http:/www.lahey.org/studies/,以KPC-2和KPC-3型最为流行,blaKPC的全球流行,Munoz-Price,LancetInfectDis,2013,有碳青霉烯酶活性的OXA酶,OXA-23-like-lactamaseOXA-40/24-like-lactamaseOXA-51-like-lactamaseOXA-58-like-lactamaseOXA-134a-like-lactamaseOXA-143-like
7、-lactamaseOXA-48-like-lactamase,OXA-48的流行,EmergInfectDis.2011.17(10):17918,GlobalspreadofNewDelhimetallo-lactamase-producingK.pneumoniae,asofJune2012,产NDM-1细菌以惊人的速度迅速播散现已呈全球流行，传染源指向印度半岛,LancetInfectDis.2010,10(9):597-602AntimicrobAgentsandChemother,2009,53(12):5046-54wwwnc.cdc.gov,中国NDM-1阳性菌株分布,黄色区域
8、：筛查覆盖省份：阳性菌株来源,CHINET20052014CRE的比例逐年上升,中国感染与化疗杂志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;2010;10:325-334;2011;11:321-329*。,2005-2014年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）,2005-2014年CHINET耐药监测不动杆菌属碳青霉烯类耐药率（%）,year,%耐药率,2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常
9、用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的内酰胺酶抑制剂合剂,应对-内酰胺抗生素耐药策略,开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类开发-内酰胺酶抑制剂的复合制剂开发其他抗菌药物（替加环素等）利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略,-内酰胺酶抑制剂,抑制耐药菌产生的-内酰胺酶常与-内酰胺类抗生素联合使用能使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用根据-内酰胺酶抑制剂的结构分为含有-内酰胺环结构的抑制剂不含-内酰胺环结构的抑制剂,中国
10、抗生素杂志.2013;38(11):805-809,主要的-内酰胺酶抑制剂,常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂,中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较,中国临床药学杂志.1999;8:77-79.,舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同他唑巴坦的抑酶强、稳定性较好克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小,FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大肠(产TEM-1),大肠(产K-1)
11、,肺克(产TEM-1),肺克(产K-1),膜穿透系数*,*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强,酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别,舒巴坦他唑巴坦,FASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌,微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性不增加不良反应舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性,三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点,-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则,-内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱
12、-内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶-内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化-内酰胺类与酶抑制剂的药动学特征基本吻合药物相互作用与安全性,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症,-内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用,44,-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证,产内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗原则上不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂及其合剂的作
13、用常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的内酰胺酶抑制剂合剂,BLICs在社区获得性肺炎的应用,阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯,对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择
14、,BLICs在医院获得性肺炎感染的应用,3、呼吸机相关性肺炎（VAP）,呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)中华内科杂志,根据2010版IDSA复杂腹腔感染诊指南及国家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐代头孢菌素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或内酰胺酶抑制剂复合制剂。哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。,BLICs在腹腔感染的应用,-内酰胺酶类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共
15、识,腹腔感染常见病原菌对头孢哌酮舒巴坦耐药率均较低,BLICs在粒缺伴发热的应用,低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南.中华血液学杂志2012,BLICs在尿路感染的应用,静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸口服：阿莫西林克拉维酸,林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-1109,病原菌构成比（%）,BLICs在盆腔感染的应用,比例（
16、%）,中华医院感染学杂志.2014;15,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的内酰胺酶抑制剂合剂,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,BLICs在不动杆菌治疗的应用,XDRAB感染：常采用联合治疗方案,以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合以替加环素为基础的联合以多粘菌素为基础的联合治疗,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,按照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393401,头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB感染疗效显著,百分比,头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达70%,石岩中华医学杂志2012年10月,对ICU的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究,Relati
