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1、阿司匹林的应用研究及发展前 【摘要】：阿司匹林是抗血小板治疗的经典药物，在心脑血管系统疾病应用最多，但近年来关于阿司匹林的报道逐渐增多，本文主要对阿司匹林应用现状及阿司匹林研究最新进展进行了概述，同时对对农业领域新应用方面进行了研究。【关键词】：阿司匹林、心脑血管、环氧化物酶、抗癌、新应用、农业领域、阿司匹林抵抗、发展前景 一、前言 阿司匹林是应用最广泛的解热镇痛药和抗炎药，是第一个用于临床的抗血小板聚集药。阿司匹林具有较强的解热镇痛作用，广泛用于抗炎、抗风湿，小剂量的阿司匹林可用于预防心脑血管病和短暂性缺血性疾病的发作。但随着阿司匹林临床应用研究的不断深入，新的药理作用也不断发现。不仅在医学
2、上有较大的研究进展，而且在农业领域有新的妙用。二、阿司匹林的药理作用1.解热镇痛 解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用。镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性。药理作用温和而确实，用于感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经。2.消炎抗风湿 用于控制急性风湿热的疗效迅速而确实，也可用于鉴别诊断。为风湿性关节炎及类风湿性关节炎、风湿热的首选药物。但由于抗风湿治疗剂量大，易引起胃溃疡和胃出血。长期用药对肝、肾都
3、有损害，但损害是可逆的，停药后可恢复。3.防止血栓形成及预防血栓栓塞疾病 小剂量阿司匹林能抑制血小板聚集，预防血管内血栓形成。因此,可作为治疗脑血栓及预防心肌梗塞发生的常规治疗药物1。随着对血栓在心脑血管事件中认识程度的提高及使用阿司匹林的循证医学证据的增多，我国专家共识明确提出了对阿司匹林使用的意见和建议2，让心脑血管患者服用小剂量的阿司匹林即可以防止血栓形成从而达到预防心脑血管事件发生。三、阿司匹林应用的研究进展 随着临床研究的发展，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率、降压以及防治老年痴呆等作用, 并认为这些作用都与抑制环氧化酶2的活性及抑制血栓素A2有关3。1. 防
4、治心脑血管病血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同，临床表现各异。一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计9，由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周血管病；也可有两处、甚至三处血管病变共存。2.预防癌症近几年,很多研究发现小剂量长期服用阿司匹林可明显降低多种癌症的发病率。研究者证实至少隔日服用阿司匹林或消炎痛等药物的肠癌病人其死亡率可降低4010。体外试验也证明：阿司匹林可以抑制多种肿瘤的生长，促进其凋亡8。研究发现阿司匹林通过与TGF-B反应抑制多种组织中癌细胞生长,另外TGF-B受体可分布于多种组
5、织细胞，阿司匹林也可以通过抑制多种组织中癌细胞的生长，从而起到防癌和治疗癌症的作用。同时血管内皮生长因子、纤维细胞生长因子也明显下调，抑制肿瘤组织微血管形成。抑制肿瘤组织微血管形成可能是阿司匹林预防和治疗肿瘤的机制之一4。3. 降压临床研究显示，未经治疗的轻度高血压患者睡前服用小剂量阿司匹林有降压作用，但早晨服用则无降压作用，其降压作用具有时间依赖性5，且阿司匹林可使高血压患者的血压更平稳，减少晨冲现象。其降压作用机理考虑为阿司匹林是有力的抗氧化物，可减少血管产生氧化物，并减少NO释放，阻止血管紧张素引起的血管收缩作用。4. 防治老年痴呆美国的家庭医生杂志指出7阿司匹林可以抑制合成前列腺素的环
6、氧化物酶-2的活性，因此可以抑制前列腺素的合成，从而通过治疗炎症和其他机制来预防和治疗老年性痴呆 。研究发现，由于大脑内发生的炎症，致使老年痴呆症的恶化，那些按时服用阿司匹林类抗炎药的患者，一般不会患者年痴呆症,服用阿司匹林的老年人其认知能力的下降比例比一般人低。所以，阿司匹林不但有益于老年痴呆症病人，而且对众多的老年健忘症患者也颇有疗效6。5. 防治心脏病新的研究表明：低剂量的阿司匹林具有强大的预防心脏病和中风的效果。意大利的研究人员对4500名年龄在5O岁以上的中老年人做了调查，他们发现：每天服用一片阿司匹林，可以将心脏病和中风的死亡率减少近半。被调查的人至少有一项心血管病的危险因素，包括
7、高血压、糖尿病或肥胖。实验发现阿司匹林有明显的疗效，除了能减少致命疾病的发病率外，还可以降低非致命疾病如心脏病、中风、胸痛及其他心血管病的发病率。出血性并发症虽然较少发生，但在服用阿司匹林组最常见。以往许多研究表明，低剂量阿司匹林可以稀释血液、保护心脏血管。该发现为医生们建议使用小剂量的阿司匹林来预防心脏病及中风提供了有力的证据。四、农业领域新应用人们都知道阿司匹林是医学上的常用药物，但很少有人知道它在农业中还有许多增产增收的妙用。近年来，农业专家通过实验，发现阿司匹林对农作物、果树等有重要的增产作用，且能分解为水杨醋酸等成分。这些物质具有保持植物叶片水分的功能，而植物叶片恰好是制造营养的工厂
8、，是植物开花、结果的必要条件。因而，阿司匹林可以起到农作物及果树增产的目的。(1)处理种子浸种或喷施植株玉米种子用0.05的阿司匹林溶液浸泡24小时后凉干播种。可使苗齐苗壮，增强抗旱能力。提高产量10-20。用0.02的阿斯匹林药喷施玉米植株，可提高产量8-10 。(2)提高树苗成活率及鲜花保鲜移栽树苗时，用阿司匹林溶液将土湿透，成活率可达97。延长鲜花保鲜期在花瓶的水中放l片阿司匹林，可使插在瓶中的鲜花延长花期4-7天。(3)减少作物落花落果干旱时，将粮食作物、果树喷洒0.05一0.1的阿斯匹林溶液，能减少干旱引起的落花落果，增加产量。(4)提高成活率 用0.01的阿斯匹林溶液浸泡苗木4-5
9、小时，插条发芽率可显著提高。用0.05的阿司匹林溶液在甘薯栽前浸种4小时，成活率可达98以上，并可使甘薯苗期缩短35天。(5)防水分蒸发用稀的阿司匹林溶液喷洒农作物，能促使植物气孔周围的唇形细胞闭合，减少植株体内水分的蒸腾，提高作物的耐旱能力。五、阿司匹林抵抗的研究进展临床研究和长期随访时发现长期口服阿司匹林治疗后, 有一部分心脑血管疾病患者发生血栓栓塞事件, 加大治疗剂量, 不仅未能达到治疗及预防目的, 而且不良反应增加, 这种现象称为“阿司匹林抵抗”12。1. 阿司匹林抵抗主要的发生机制阿司匹林主要通过对环加氧酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1) 及环
10、加氧酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2)活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1 和COX-2，从而阻断AA生成前列腺素H（PGH），减少TXA2的生成，最终抑制血小板聚集。可见，COX 在阿司匹林发挥药效过程中起了关键作用；AR 的发生机制也与COX-1、COX-2 有密切联系。2. 阿司匹林抵抗其它发生的机制（1）儿茶酚胺水平增加长期运动可以通过提高V因子水平及血小板活性而影响凝血功能。该类患者经过阿司匹林治疗后可以被阿司匹林抑制血小板聚集, 但血小板可被应激时的儿茶酚胺所激活增加, 故过度的体育运动及其他长期应激的情况下, 儿茶酚
11、胺水平增加可能会导致阿司匹林抵抗。（2）药物之间的相互作用其他非甾体消炎药与阿司匹林联合应用可竞争性的阻碍阿司匹林进Ser-530,抑制其乙酞化反应,从而抑制小剂量阿司匹林抑制血小板聚集的能力, 因此非甾体消炎药可能削弱了阿司匹林对心脑血管的保护作用。（3）用药剂量与阿司匹林抵抗的关系尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制COX-1 ,但某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的抗血小板效果。Helgason 等研究表明,对低剂量阿司匹林(75150mg)只有部分反应的28例脑卒中患者,将阿司匹林剂量增加到1300mg,其中25例患者的血小板聚集反应被完全抑制, 表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在
12、剂量依赖性,但仍有8%的患者表现为阿司匹林抵抗。较高剂量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗问题一直存在争议。3. 关于阿司匹林抵抗治疗的研究由于抵抗的存在及对心脑血管疾病的不良影响,国内外已开始研究解决抵抗的方法,但疗效还不是很理想,具体研究有:(1)选择合适的剂量 (2)避免药物之间的相互作用：但同时服用某些药物也可能影响ASR的疗效。(3) 使用其它的抗血小板制剂:血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个选择。(4)血小板TXA2受体拮抗剂可能也是一种十分重要的治疗手段。我国有着悠久的中医文化及丰富的中医药资源,在防治心脑血管疾病方面也积累了不少的经验,其中也有人尝试利用中药来减少阿司匹林抵抗的问题
13、,张妍等13研究了通心络来治疗,结果是有效的。六、发展前景1. 国外市场发展稳定20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60，其中1/3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的2527，扑热息痛占45左右，布洛芬占2325，其他解热镇痛药占5左右。 据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.91.1%，而同期
14、其他解热镇痛药销售额下降或持平。2. 国内市场前景光明长期以来，我国阿司匹林年消费量一直占世界消费量的7左右，明显低于发达国家。但最近几年我国消费量有所增长。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。 近年来，国际上一些发达国家由于环保治理费用、劳力费用等不断增长，已不愿生产阿司匹林这一微利产品。美国近年生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产
15、企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好14。七、结论本文主要综述了阿司匹林的研究进展及发展前景。从不同角度全面的对阿司匹林进行了研究。阿司匹林由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成，扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。且应用的范围越来越宽，可预防心血管疾病、降压、预防心脏病等。综上所述，阿司匹林的发展潜力是很大的，发展前景是很可观的。而在研究趋势上，更应该注重以下两个方面：在应用上，继续探索更加优异的药物，不断地提高产量和质量。在抵抗方面上，继续探索其可能存在的发生机制，为阿司匹林的应用提供可靠的理论依据。八、参考文献 1 史成坤, 黄岩,袁继伟. 探讨阿司匹林对心脑血管疾病治疗和预防作用的机制及价值J. 按摩与康复医学, 2011,7:572 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用J. 中华心血管病杂志，2006，34 (3)：3813843 Chan T A, Morin P J , Vogelstein B .Mechanismsunderlying nonsteroidal anti2 inflammatory drugs2 meaiatedapopxosis J. Pro Natl
