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1、急诊科抗生素的合理应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,内容,感染的有关概念抗生素的分类时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数临床常见抗生素的药动学/药效学参数目前临床上抗生素的给药方式不规范的给药方式所导致的后果急诊科抗生素的合理应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生
2、素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染的概述,按传统习惯，全身性感染指“弥散性感染”（disseminatedinfection)全身性感染是感染引起的全身炎症反应综合征(1992年),Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,流行病学调查,非心脏ICU患者的首要死亡原因年死亡率与心肌梗塞相同在美国人口的所有死因中居第11位每年约750,000例严重感染发病率：3/1000每年死亡者超过225,000例死亡率：约30常见的致死率高的临床综合征,Dep.ofEmergencyMedicine【粉
3、乖留爪】,全身性感染-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌耐药性与院内感染增多,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染:与其它主要疾病相比,NationalCenterforHealthStatistics,2001.AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.AngusDCetal.CritCareMed.2001,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,SevereSeps
4、is,Cases/100,000,严重感染的发病率,严重感染的死亡率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,BreastCancer,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,*AngusDC.CritCareMed.2001,严重感染：临床的重大挑战,目前,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染的相关概念进展,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,ACCP/SCCM联席会议定议,感染对微生物的炎症反应,或微生物对正常无菌组织的入侵全身炎症反应综合症(SIRS)体温、呼吸、脉搏及血像全身性感染(sepsis)感染加
5、2SIRS诊断标准,严重感染(severesepsis)全身性感染器官功能不全感染性休克全身性感染扩容后仍低血压多器官功能不全综合症(MODS),BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染：一个复杂的疾病,Chest.1992;101:1644-55.CritCareMed.2000;28:S81-2.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,SIRS,SIRS:2个以上下述条件体温38C或36CHR90呼吸20/minWBC数12,000/mLor4,000/mLor10%未
6、成熟中性粒细胞,BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染：不仅仅是炎症反应,全身性感染:确认或怀疑有感染2个或多个SIRS标准,BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,严重感染,严重感染:全身性感染伴有1个以上器官功能不全心血管肾脏呼吸肝血液CNS无法解释的代谢性酸中毒,BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,感染/创
7、伤,SIRS,全身性感染,严重感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现：体温38oCor36oC心率90次/分呼吸频率20次/分白细胞计数12,000/mm3或4,000/mm3或幼粒细胞10%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,器官功能不全的表现,心动过速低血压CVPPAOP,黄疸肝酶白蛋白PT,神志改变昏迷精神异常,呼吸急促PaO270mmHgSaO290%PaO2/FiO2300,少尿无尿血肌酐,血小板PT/APTTD-dimer,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,严重感染的常规治疗,感染源的控
8、制抗菌素循环支持机械通气肾脏替代治疗,镇静/止痛营养支持血制品其它,WheelerAP,BernardGR.NEnglJMed.1999;340:207-14.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗生素使用理想目标,1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,目前临床抗生素使用情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，
9、随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是
10、与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应,细菌数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物在体内的
11、作用主要决定于药代动力学和MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,DudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数
12、与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC4050%保证有效细菌清除,药效学及药
13、代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),BacteriologicCure(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),Mortalityafter4daysoftherapy(%),药效学及药代
14、动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knotheetal.,1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢
15、菌素：610小时平均8小时,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松PD/PK特点,半衰期长(8h)蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松半衰期最长的头孢菌素,头孢曲松半衰期长的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达60961二、罗氏芬体内不代谢2、不通过肾小管主动分泌3,1.Dudley,1985;Kowalskyetal.,1988;Stoeckeletal.,1982a2.L黷hy,19833.Richardsetal.,
16、1984;Bergan,19864.Bergan,1986;Fraschinietal.,1984;Nakashimaetal.,1984;Richardsetal.,1984,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松1.0静脉单次给药,70公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90A,A:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,主要抗菌药物的药效学参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,目前临床使用抗
