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1、学号：20075050024本科毕业论文（设计）学 院 化学化工学院 专 业 化学 年 级 2007级 姓 名 论文（设计）题目 一价组胺阳离子结构的化学计算研究 指导教师 职称 讲师 2011 年 5 月 12 日目 录摘 要.1关键词.1Abstract.1Keywords1引言11对组胺分子的研究.21.1对组胺分子的研究.21.2光谱分析组胺分子的稳定构象.32 分子优化与计算方法.33 结果和讨论34 结论.5参考文献.5一价组胺阳离子结构的化学计算研究学生姓名：刘培芳 学号：20075050024化学化工学院 化学专业指导教师：吕海婷 职称：讲师摘 要：本文应用第一原理电子结构方法
2、计算了侧链质子化的一价组胺阳离子的各种可能的构象，并且根据所计算的相对吉布斯自由能得到气相和溶液中的最稳定构象。所有的计算结果都表面，无论在气相还是溶液中，g3H构象的相对自由能都是最低，也就是说无论在气相还是溶液中g3H都是最稳定的构象，只不过由于溶剂化作用在水溶液中各个构象之间的自由能差减小，并影响了各个构象在气相和溶液中的相对比率。我们所得到的这些结构信息对将来计算组胺和各种生物大分子之间的相互作用具有很好的参考价值。关键词：组胺；第一性原理电子结构方法；吉布斯自由能；构象Abstract: This paper applied the first principle of electr
3、onic structure calculation side chain protons turn of a price histamine cationic various possible conformation, and according to the relative calculating gibbs free can get the most stable gas and solution conformation. All of the calculation results are surface, no matter in gas phase or solution,
4、the relative freedom g3H conformation is lowest, also can say whether in gas phase or solution g3H is the most stable conformation,just because the role of solvent in aqueous solution between each conformation of free energy is reduced, and affects the poor in gas phase all the conformation of solut
5、ion relative ratio. What we get these structure information for future computing histamine and various biological macromolecules the interaction between has a very good reference value.Keywords: histamine; the primary principle of electronic structure method; Gibbs free energy; conformation引言20世纪早期，
6、德国医生威廉邓巴在研究枯草热的时候证明了对花粉打喷嚏、流鼻涕这种受激反应并不是由花粉本身引起的，而是机体对花粉的反应引起的一种毒素的释放所造成的。后来，亨利戴尔于1910年在研究黑麦的毒性时，发现了一种他称为“组织胺”的物质。直到大约16年后，他才意识到是组织胺引起了过敏反应。组胺是广泛存在于动植物体内的一种生物胺，组胺是自体活性物质之一，是由组胺酸脱羧而形成的。人体组织中的组胺是通常贮存于组织的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。在体内，组胺是一种重要的化学递质，当机体受到某种理化刺激或过敏引发抗原-抗体反应时，可引起肥大细胞的细胞膜通透性改变，释
7、放出组胺，与组胺受体作用产生病理生理效应1。组胺分子的结构在水溶液中具有不确定性，组胺与蛋白质大分子的围观作用机理相当复杂，加之组胺本身有多种互变异构（每种构型都有多种可能构象）和质子化状态。故而，组胺分子在水溶液中是混合体。正常条件下，中性分子可以接受1-2个质子形成一价、二价阳离子。图1是由于组胺咪唑环上的N-H质子位置不同产生两种不同的异构体。 N(1)-H N(3)-H图1. 侧链质子化的组胺一价阳离子的两种不同异构体1 对组胺分子的研究1.1对组胺分子的研究自上世纪以来人们也在理论上对组胺的分子结构进行了各种级别的计算研究（半经验和第一原理电子结构方法等）2-4，然而最初的理论计算级
8、别都很低或者他们只考虑了气相中组胺的构象而忽略了溶剂化效应对它们的影响。最近许多考虑溶剂化效应对组胺构象的计算研究也有报道，但他们的结论仍然存在着矛盾。因此到目前为止，在人体pH值的情况下，到底哪个构象为主要构象（g3H还是t3H？）还没有统一的结论。本文将对侧链质子化的一价组胺阳离子进行较高级别的计算研究，并确定真空和溶液中一价组胺离子的存在形式。组胺分子在溶液中所有可能的异构体以及所有构象的浓度比率对于了解组胺和生物大分子体系复杂的相互作用是非常重要的。知道了溶液中的浓度比率我们就能够进一步研究每种组胺分子构象同生物大分子体系所有可能的相互作用模式，并依此计算它们的微观结合自由能。结合所计
9、算的微观结合自由能和溶液中组胺的浓度比率就能够预测组胺同生物大分子体系的表观结合自由能。1.2光谱分析组胺分子的稳定构象在固态或溶液中，实验上对组胺构型的研究很早就有报道5-9。在固相中，由实验测得的晶体结构显示：中性组胺分子只有N(1)-H异构体，以反式（trans）构象存在10；一价阳离子只有N(3)-H异构体，也是以反式（trans）构象存在11。由于溶液体系的复杂性，还没有实验准确测得组胺在溶液中的确定构象，而NMR光谱测得在人体pH的条件下组胺几乎以相同比率的交叉式和反式构象存在（45和54）12。在水溶液中，中性组胺首先发生侧链氨根的质子化而形成一价阳离子的形式。通过光电滴定的方法
10、测得，在水溶液中大约80的组胺都是以N(3)-H异构体的形式存在13。最近几年来，关于组胺在固相和溶液中的结构仍然有实验报道：2000年，Collado等人对中性组胺14、一价组胺15,16和二价组胺17在固相和溶液中进行了FT-IR和拉曼光谱的测定，认为一价的组胺阳离子主要以反式构象（trans）的N(3)-H异构体存在；2002年Noszl等人对溶液中的组胺进行了NMR-PH滴定，认为在溶液中最主要的成分应该是N(3)-H异构体，最稳定的构象是含有一个分子内氢键的交叉式（gauche）结构，而且认为在人体pH值的情况下，反式构象仅占3818。2 分子优化与计算方法所有分子结构的优化采用了两
11、种级别的计算方法，分别是HF和密度泛函的B3LYP19-21方法在6-31+G*基组进行的。为了确定每个构型都是局域极小值点，并两种计算级别上同时进行了振动频率的计算，所有频率都必须为正频。同时振动频率还用于确定构型的零点振动能（ZPVE）和Gibbs自由能等热力学的校正，温度为298.15，压力为一个大气压。为了得到更为精确的能量计算值，我们还对上面优化的构型进行了更高级别的单点能计算：MP2/6-311+G*。为了计算水溶液中一价组胺离子的溶剂化能，我们应用自洽反应场方法（SCRF）在B3LYP/6-31+G*级别下，采用了IEFPCM模型对组胺一价阳离子进行了单点能的计算。上面所有的计算
12、都是Gaussian03程序完成的。3 结果和讨论HF/6-31+G*和B3LYP/6-31+G*级别优化的一些重要的几何构型参数和各个构象在气相和溶液中的相对自由能都列于表1中，括号中的几何构型参数和相对吉布斯自由能是在HF/6-31+G*级别下的计算结果。从表1可以看出，HF/6-31+G*和B3LYP/6-31+G*两种级别下所优化的构型相差不是很大，说明B3LYP/6-31+G*级别已经足够，没必要采用更高级别的计算方法。因此后面的讨论以B3LYP/6-31+G*级别优化的数值为准。气相中侧链质子化的组胺共有五种构象：其中三个N(1)-H构象（两个gauche和一个trans：g1H,
13、 t1H和g1H）；两个N(3)-H构象（一个gauche和一个trans：g3H和t3H）（如图2）。比较表1中组胺一价阳离子在气相和溶液中键长、键角和二面角等优化构型参数可以看出，当分子由气相进入溶液中，二面角1的变化比2变化要大；各个原子之间的键长和键角都相差不大。g3H构象有一很强的分子内氢键，胺根氢原子和形成氢键的氮原子之间的距离只有1.655，就是因为这个很强的分子内氢键使g3H构象的吉布斯自由能大大降低，从气相中这五个可能存在构象的相对吉布斯自由能可以看出，g3H构象的能量比其它四个构象低了至少14 kcal/mol，也就是说在气相中组胺一价阳离子几乎只有g3H构象存在。当组胺分子由气相进入溶液中，由于水分子的溶剂化作用使得五个构象之间的相对吉布斯自由能发生了很大的改变，由表1可以看出g1H 、t1H 、g1H 和t3H构象的溶剂化能要远远低于g3H构象的溶剂化能，最大可以相差24.3 kcal/mol。然而从五个构象在溶液中总的吉布斯自由能来看g3H构象的能量仍然是最低的，也就是说在水溶液中g3H构象仍然是最稳定的构象。只是除了g3H构象外，t3H和t1H构象在水溶液中的存在也是不可以忽略的，它们仍然占有一定的浓度比例。根据各个构象在水溶液中的相对吉布斯自由
