中试放大与生产工艺规程-(2)

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1、一、化学制药工艺研究的三个阶段 1、实验室研究阶段 1） 本阶段的任务：通过实验找出科学合理的合成路线和最佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。 2）小试进行到什么阶段才能中试? 工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定，质量可靠； 建立了产品、中间体及原料的质量标准和分析方法； 某些设备、管道材质的耐腐蚀实验已经进行，提出所需的一般设备和某些特殊设备及管道材质的性能； 有初步的“三废”处理方案和安全生产要求。 已提出所需原料的规格和单耗数量,第一节 中试放大研究,2、中试放大 1）什么是中试放大 中试放大就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试车间进行试验研究，考察小试工艺的工业化生

2、产的可能性，核对、校正和补充实验室数据，并优化工艺条件。 2）为什么要进行中试放大 原料来源不同 搅拌方式不同 热量的传递方式不同 反应器的材质不同,表5-1 小试工艺与工业化生产工艺的比较,3）中试放大的目的 研究在中试规模装置中各单元反应的条件及变化规律。 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，并解决实验室阶段所未能解决以及尚未发现的问题。 通过中试放大可以得到先进、合理的生产工艺，并获得较确切的消耗定额，为物料衡算以及经济、有效的生产管理创造条件。 为临床前药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。 研究确定工业化生产所需设备结构、材质、安装和车间布置。 6、在中试放

3、大的基础上制定生产工艺规程。,3、工业化生产阶段 设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，如果一切顺利的话，即可进行正式生产。 正式生产后，工艺研究还需要继续进行，这是因为： 生产工艺上会继续发生许多以前没有发现的问题； 中间体和产品质量要求不断提高； 随着原材料和新工艺的发展、新技术的发展，常常迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究工艺过程和反应条件； 副产品和“三废”的回收、综合利用及处理问题在中试阶段不可能全部解决。,二、中试放大的研究方法 1.相关概念 放大系数：在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。 放大现象：由于未充分认识放大规律，因过

4、程规模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。 放大效应 多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象负放大效应。 放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得到改善正放大效应。,2、研究方法 1）经验放大法：根据小试成功的方法和实验数据，结合研究开发者的经验，不断适当增大实验规模，修正前一次实验的参数，摸索反应过程和反应器的规模而进行的放大研究。 优点：每次放大均建立在实验基础上，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法； 因放大系数不能太高。开发周期长； 对同一过程，每次放大都

5、要建立装置，开发成本高。,2相似放大法：主要应用相似理论，即根据放大后体系与原体系之间的相似性进行的放大研究 几何相似： 运动相似： 动力相似： 热相似： 化学相似 一般来说，相似模拟放大仅适于简单的物理过程，不适用于化学反应。 3数学模拟放大法：是用数学方程式表达实际过程和实际结果，然后计算机模拟研究、设计放大。 数学模拟放大虽有先进性，但建模十分困难，至今成功的例子并不多。,三、中试放大的研究内容,1生产工艺路线的复审,2、设备材质与型式的选择 根据物质的性质来选择，通过防腐专业工具书，如腐蚀数据手册来选择不同的材质。 酸性介质：采用防酸材料的反应釜 碱性介质：采用不锈钢反应釜 储存浓盐酸

6、：玻璃钢储槽 储存浓硫酸：铁质储槽 储存浓硝酸：铝制储槽,3.搅拌器型式与搅拌速度的考查,4反应条件的进一步研究,5工艺流程与操作方法的确定,6原辅材料和中间体的质量监控,7安全生产与“三废”防治措施的研究,第二节物料衡算 物料衡算：是根据质量作用定律，对某体系进、出口处物料进行定量计算。研究某一个体系内进、出物料及组成的变化情况。 体系：就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 意义：通过物料衡算，可深入分析生产过程，了解原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。,物料衡算有两种情

7、况： 对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出另一些不能直接测定的物料量，利用计算结果，可对生产情况进行分析，作出判断，提出改进措施。 为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料衡算，求出每个主要设备进出的物料量，然后再作能量衡算，求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个工艺流程。,1、物料衡算的理论基础,物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 进入反应器的物料量流出反应器物料量反应器中的转化量反应器中的积累量 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式

8、求出物质转化的定量关系。,2 、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 （1）物料衡算的基准 （2）每年设备操作时间,消耗定额是指生产1千克成品所消耗的各种原料的千克数 原料成本是指生产1千克成品所消耗各种物料价值的总和 操作工时是指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间（以小时计） 生产周期是指从合成的第一步反应开始到最后一步获得成品为止，生产一个批号成品所需时间的总和（以工作天数计）。,3、 收集有关计算数据 相关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品 副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率 阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投 入反应物料量

9、之比简称该组分的转化率。一般 以百分率表示。,收率（产率） 某重要产物实际收得量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。,选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。,例1 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg。试求没食子酸的转化率、选择性和产品收率。,甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。 解：化学反应方程式为,分子量 92 98 172 18

10、,则甲苯的转化率为 对甲苯磺酸的收率为 对甲苯磺酸的选择性为,4、车间总收率 Y=Y1Y2Y3Y4,例2 甲氧苄氨嘧啶生产中，有甲基化反应工序Y1=83.1；酯化反应工序Y291.0；肼化反应工序）Y386.0；氧化反应工序Y476.5；缩合反应工序Y578.0；环合反应工序Y678.0；精制Y791.0，求车间总收率。 Y=Y1Y2Y3Y4Y5Y6Y7 = 83.191.086.076.578.078.091.0 = 27.56,5、物料衡算的步骤 明确衡算的目的 确定衡算对象。收集必需的基本数据，写出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图，物料的流向用箭头表示 画出衡

11、算的范围 选定衡算基准 列出物料衡算方程进行求解 根据物料衡算结果，编制物料平衡表 输入与输出的物料衡算表 “三废”排量表 计算原辅材料消耗定额，通常按生产1kg产品计算。,硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸组成为H2SO4 46%(质量百分比，下同)、HNO3 46%、H2O 8%，配制混酸用的原料为92.5%的工业硫酸、98%的硝酸及含H2SO4 69%的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制1000kg混酸时各原料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。,解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌釜为衡算范围，绘出混酸配制过程的物料衡算示意图。图中 GH2SO4为92.5%的硫

12、酸用量， GHNO3 为98%的硝酸用量， G废 为含69%硫酸的废酸用量。,解：取设备为衡算体系，1000kg混酸为计算基准 对HNO3进行物料衡算得 0.98 G硝酸= 0.461000 (a) 对H2SO4进行物料衡算得 0.925 G硫酸+ 0.69G废酸=0.461000 (b) 对H2O进行物料衡算得 0.02G硝酸+0.075G硫酸+0.31G废酸=0.081000 (c) 解得：G硝酸=469kg, G硫酸=399.5kg, G废酸=131.1kg 混酸配制过程的物料平衡表(略）,一种废酸，组成为23(w%) HNO3，57H2SO4和20H2O，加入93的H2SO4及90的H

13、NO3，要求混合成 27HNO3，60H2SO4的混合酸，计算所需废酸及加入浓酸的量。 解：（1）画出流程简图,（2）选择计算基准 4个物流均可选，选取100kg混酸为基准。 （3）列物料衡算式 总物料衡算式 x+y+z=100 H2SO4的衡算式 0.57x+0.93y=1000.6=60 HNO3的衡算式 0.23x+0.90z=1000.27=27 解方程得： x=41.8kg; y=39kg; z=19.2kg,例2、在精馏塔中分离苯和甲苯的混合液。已知混合液的进料流量为200kmol.h-1，其中含苯40%（摩尔分数),其余为甲苯。若规定塔底釜液中苯的含量不高于1%，塔顶馏出液中苯的

14、回收率不低于98.5%，试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔底釜液的流量。,解：以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图。图中F为混合液的进料流量,D为塔顶馏出液的流量,W为塔底釜液的流量,x为苯的摩尔分率。 图中共有3股物料，3个未知数，需列出3个独立方程。,对全塔进行总物料衡算得 D+W=200 (a) 对苯进行物料衡算得 DxD +0.01W =2000.4 (b) 由塔顶馏出液中苯的回收率得 DxD =2000.4 0.985 (c) 联解式(a)、(b)和(c)得 D=80kmolh-1，W=120 kmolh-1，xD=0.985,例3 浓度为20%（质量分数）的KNO3水溶液以10

15、00kg/h流量送入蒸发器，在某温度下蒸出一部分水而得到浓度50%的KNO3水溶液，再送入结晶器冷却析出含有4%水分的KNO3晶体并不断取走。浓度为37.5%的 KNO3饱和母液则返回蒸发器循环处理，该过程为连续稳定过程。试求结晶产品量、水分蒸发量、循环母液量、浓缩量。,例3：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。

16、,解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯： （纯乙苯） x=1351/0.95=1422kg（工业品）,（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：,1351,（4）每天需投料的混酸：,(5)反应消耗乙苯：13510.99=1337.5kg 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg （6）反应消耗HNO3： 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg （7）反应生成的H2O：,最后将物料衡算列成表格：,例4 兹以每年产300吨的安替比林为例，试作出重氮化过程（苯胺重氮化系整个生产工序的第一工序）的物料衡算。 设已知自苯胺开始的总收率为58.4。重氮化过程在管道内进行。苯胺、亚硝酸