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1、胃恶性肿瘤内科治疗的进展,扬州市中医院肿瘤内科,一、胃肠间质瘤,胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃肠道肿瘤0.2，发病率约2/10万/年，50岁70岁最多。光镜难以确定其良恶性，诊断要依靠免疫组化。,GIST免疫组化表型：CD117阳性95%，但诊断试剂及方法对诊断有重要影响，假阳性需要特别注意。50%的精原细胞瘤、SCLC、恶性黑色素瘤等可表现CD117阳性；CD34 阳性70%；SMA阳性25%；S100阳性10%；desmin阳性5%。遗传学改变为q丢失（71%)；1p和22q丢失(5
2、0%)。,甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，STI571, Gleevec,格列卫，CGP57148)是苯氨嘧啶的衍生物，通过与三磷酸腺苷(ATP)竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸的来源无法完成TPK底物的磷酸化，即造成信号传导抑制，引起细胞生长停滞及凋亡。,期临床研究表明，532例干扰素治疗失败的CML患者经3-9月的治疗，28%遗传学缓解（Ph-）；233例加速期患者44%血液学缓解，260名急性期患者62%有效,中位生存期6-9个月。,由于该药明显的临床疗效，FDA破例接受了其仅截止到期临床试验的申报资料，并按加速审评程序在受理新药申请后的2个
3、半月内，于2001年5月10日批准上市。“Science”杂志评论其为里程碑式的发现，将其与人类基因工程等并列为2001年世界lO大科技突破之一。,甲磺酸伊马替尼治疗晚期转移性GIST同样有较好效果。Blanke等给予36名无手术指征转移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸伊马替尼，其中23例以前有过化疗。经过1-3个月治疗，部分缓解率为54%，另有34%的患者病情稳定，其中3例接近部分缓解，总获益率88%，全组只有4例疾病有进展。2003年2月，FDA正式批准甲磺酸伊马替尼用于GIST治疗。,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg，每日一次，口服，疗效可在用药后一月内出现。如有效可一直用
4、到治疗失败。,正常细胞包括造血细胞不表达BCR-ABL融合蛋白，故不与甲磺酸伊马替尼结合，或结合很少，因此对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落生成没有抑制。甲磺酸伊马替尼副作用轻微，如发生可能有水肿、恶心、腹泻，肌肉痉孪，头痛、呕吐、肿瘤内出血，血小板减少。,二、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和Wright于1983年提出，病变主要发生在结外粘膜免疫系统，易累及的组织主要是胃肠（占MALT淋巴瘤的51），多属低度恶性NHL。,MALT淋巴瘤：
5、病因,Epstein-Barr virus(EBV)、人类T细胞白血病病毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌（HP）的感染有关。正常胃粘膜中无淋巴滤泡和淋巴组织，长期的慢性刺激或炎症溃疡可形成MALT，在此基础上形成MALT淋巴瘤。Sackmann等报告根治HP可使54%的HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者肿瘤消退，23部分消退，只有23的患者无效。这是细菌感染可能也是致癌因素最重要的例证。,MALT淋巴瘤经过隐匿，进展缓慢，临床表现无特异性，确诊主要靠组织病理学，病程早期容易误诊。大部分MALT淋巴瘤较结内淋巴瘤预后好。MALT淋巴瘤细胞具有亲上皮现象，此类淋巴瘤细胞进
6、入血循环后又可回到粘膜上皮部位，从一个粘膜部位到另一处粘膜而不进入外周淋巴组织，淋巴瘤常可迁移到远离原发部位的其它粘膜区。骨髓浸润罕见，但在晚期也会出现骨髓受累。,MALT淋巴瘤的治疗尚缺乏统一的规范方案，通常对、期的患者选用手术切除加化疗或局部放疗。对、期患者应用联合化疗为主，常用CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案。应用抗生素（四环素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮等）根治HP后低度恶性胃MALT淋巴瘤可完全或部分消退。,三、胃癌的化疗,最新出版的美国癌症联合委员会癌症分期手册规定：胃癌的区域淋巴结至少应检测15个，N1: 16个；N2: 715个；N3: 15个。IV期包括M0
7、和M1，即T4, N3, M1中任何一项均为IV期（Stomach. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002：99-106）,Regional lymph nodes (N),the perigastric nodes, found along the lesser and greater curvatures, and the nodes located along the left gastric, common hepa
8、tic, splenic, and celiac arteries. Involvement of other intra-abdominal lymph nodes, such as the hepatoduodenal, retropancreatic, mesenteric, and para-aortic, is classified as distant metastasis.,中国19901992年胃癌死亡调查分析 孙秀娣, 牧人, 周有尚，等.中华肿瘤杂志. 2002;24(1):4-8,粗死亡率25.2/10万(男性为32.8/10万,女性为17.0/10万男：女1.9:1),
9、占全部恶性肿瘤死亡的23.2%,为恶性肿瘤死亡中的第一位. 中国男性为欧美国家的4.27.9倍,女性为3.88.0倍. 中国城市胃癌调整死亡率为15.3/10万,农村为24.4/10万（农村：城市1.6：1）,在美国，已经发生远处转移的胃癌，几乎没有五年生存率：局限期癌症(仅10%20% )可以达到 50%左右，但近端胃癌即使病灶局限，五年生存率也只有10% 15%。,胃癌的化疗效果不佳，有效的药物不多，单药化疗的有效率在6-34%之间，一般在20%左右。以5-FU 为基础的联合化疗应用最为广泛，缓解率优于单药，但并不改善患者总生存率。,胃癌化疗的效果意见不一。二十世纪八十年代前的文献荟萃分析
10、，以5-FU为基础的术后辅助化疗对于根治术后的局限期胃癌在生存期方面好处不大，近年的看法有所改变。晚期胃癌化疗目的是缓解症状，但小样本随机临床试验显示出总体疗效优于最好的支持治疗。,Fluorouracil FAM: fluorouracil + doxorubicin + mitomycin-C FAP: fluorouracil + doxorubicin + cisplatin ECF: epirubicin + cisplatin + fluorouracil ELF: etoposide + fluorouracil + leucovorin PELF: cisplatin + ep
11、idoxorubicin + leucovorin + fluorouracil FAMTX: fluorouracil + doxorubicin + methotrexate FUP: fluorouracil + cisplatin,胃癌:单药一线化疗的缓解率,药物 病例数 ORR 95% CI 5-FU 108 23% 15-31% 顺铂 14 36% 9-39% 足叶乙甙 35 20% 6-34% 泰索帝 157 22% 20-24% 紫杉醇 82 15% 7-23% CPT-11 54 20% 10-30% S1 94 44% 34-54% UFT 63 22% 12-32%,联合
12、化疗一线治疗晚期胃癌的疗效,方案 病例 RR% MST(m) FAM 941 29 (12-65) 5-9 FAP 232 37 (20-56) 4-12 FAMTX 637 32 (0-58) 3-11 FL 101 20 (0-48) 5-6 FP 261 38 (24-45) 4-11 FLP 100 61 (48-89) 9-14 PELF 318 41 (15-67) 8 ECF 235 59 (36-71) 8-9,Adapted from Schipper and Wagener Anticancer drugs 1996 with deletion of nitrosourea
13、s and etoposide containing combi,药物 病例数 ORR 95% CI 5-FU/leucovorin 17 17% 0-35% 顺铂 115 20% 12-28% CPT-11 95 21% 13-29% 紫杉醇 31 26% 11-41% 泰索帝 74 16% 8-24%,胃癌:二线化疗的缓解率,晚期胃癌化疗的现状,晚期胃癌化疗目的是缓解症状，但小样本随机临床试验显示出总体疗效优于 BSC 联合化疗的缓解率优于单药，但并不改善患者总生存 目前对于晚期胃癌治疗尚无标准方案; 但以5-FU 为基础的联合化疗应用最为广泛(FP,ECF,PELF),晚期胃癌化疗: N
14、ew issues,较强疗效每周方案- G-CSF 支持 (PELF, Italy) 继续应用老药: 5-FU 持续性静滴 (ECF). 口服 5-FU (UFT, Capecitabine, S-1, etc.). 高剂量 5-FU. 腹腔内灌注，热化疗，介入化疗 新药: Texitere CPT-11 Others(Oxaliplatine),其他新药,泰素帝 希罗达 Irinotecan Pemetrexed Disodium (Alimta),泰索帝单药治疗胃癌的 II期临床试验,以前 剂量 病例数 ORR 研究者 化疗 (mg/m2) 入组/可评估 (95% CI) Sulkes 1
15、994 N 100 37/33 24% (9-39%) Einzig 1995 N 100 41/36 17% (8-30%) Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%) Mavroudis 1999 N 100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%) Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%) Bang 2002 N 75 44/40 18% (7 - 33%),Bang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolera
16、ted in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial. Jpn J Clin Oncol. 2002 Jul;32(7):248-54 (Seoul National University Hospital),metastatic or locally recurrent gastric cancer， 45 enrolled, 40 evaluable. 75 mg/m2 every 3 weeks. 159 cycles (median three cycles) were administered. ORR was 15.9% , SD in 25.
