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1、HMG CoA还原酶抑制剂合成技术,一、简介,HMG-CoA 还原酶（HMGR） 是肝脏中胆固醇合成的限速酶，他汀类药物（Statins）可选择性地分布于肝脏，竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶HMGR。它通过降低胆固醇的浓度触发肝脏LDL受体表达的增加，导致加快血浆中LDL，中密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同时可能阻断肝脏中apoB-100,并减少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另外它还可通过非脂类机制调节内皮功能，炎症效应，斑块稳定性及血栓形成来发挥抗动脉粥样硬化的效应。临床应用显示其副作用为轻微的肝脏和肌肉毒性，偶见转氨酶升高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制
2、剂用于一级或二级预防治疗可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症和死亡，是目前显示可确切降低冠状动脉疾病病人总死亡率的现有的唯一降脂药物。,1976年，Endo和Kuroda 从桔青霉菌（Penicilla citrinum）的代谢产物中分离得到了具有 HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药物发展的序幕。,第一代 他汀类药物,第一部分 研 究 背 景 幻灯片 6,美伐他汀,洛伐他汀 昔伐他汀,普伐他汀钠,第一代他汀类药物（型）,Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产物。Me
3、rck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。,第二代他汀类药物(型)是在第一代他汀类药
4、物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。,Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良
5、好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。,Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光毒性和致突变性，具有良好的耐受性。 Rosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐他汀强三倍， 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平，期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当，并具有良好的耐受性。
6、 Pitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。,第一部分 研 究 背 景上页,氟伐他汀钠,Cerivastatin calcium,Atrovastatin calcium,第二代他汀类药物(型)构效关系,Rosuvastatin calcium,Bervastatin,NK-104 喹啉类HMGR抑制剂的设计,2对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究,第一部分 研 究 背 景
7、,图1 hHMGR单体的带状图,图2 hHMGR四聚体的带状图,图3 与天然底物结合的hHMGR的带状图,图4 与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图,他汀类药物面世以来，其市场销售保持强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。,二、侧链的合成,HMG CoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)，通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药物母环均为芳杂环)连接。除了是一
8、对对映体外，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5R) 氟伐他汀钠,侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子的立体构型。构型问题可在与母环连接之前解决，也可在连接之后解决。 3-位和5-位碳原子的立体构型主要是通过两种途径引入：1)用硼烷化合物对羰基进行立体选择性还原；2)利用底物结构中的不对称因素，诱导产生新的手性。,含醛基的6碳侧链 的合成,Kapa等2用间三苯酚(7-9)经Raney-Ni催化氢化还原，纯化得顺式产物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二
9、苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40)、氧化得酮7-12(收率93)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77)，内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开并成甲酯(7-14定量收率)，经氧化后得7-15(95%)的一对对映体3。Honda4等对上述方法进行了改进，可得到7-15的单一异构体，在-78oC下，7-12在手性胺(S,S)-(,)-二甲基二苄基氨基锂、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，对映体选择性脱氢得到7-16(收率62)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4还原、甲酯化和Swern氧化得到单一异构体7-15(四步连续收率41.3%)，以7-12计，收率为25.6。,
10、Kaiyama 等5以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)为原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4还原羰基得到一对对映体(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮缩二甲醇保护羟基(收率92)后氧化烯键得到(3R*,5S*,6E)-7-20 (收率83)。,Wareing 6以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)为原料，与钠和乙酸汞作用得到反式加成产物7-22，再经还原、仲醇用三苯甲基保护、脱水得到7-26，LiAlH4开环后用SPB-Cl保护羟基、脱羟基保护、氧化制得7-30。7-30与芳杂环缩合后再经脱甲基、氧化、脱保护基后可制得单一异构体的内
11、酯化合物,Chen等7以L-(-)-苹果酸(7-31)为原料，经甲酯化后用三氢化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还原一个酯基得7-33(两步收率82.7)，三苯甲基保护羟基得7-34(收率85)，水解、与Grignard试剂7-36反应得7-37(收率40)，或7-34经Claisen酯缩合得7-37，再经还原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/ NaBH4) (收率80，顺式异构体含量98)、SPB-Cl保护羟基(收率87.8)、三氟乙酸脱三苯甲基(收率83.6)、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体7-15(收率90，含量98%)。,Hiyama 等10以D-(-)酒石酸二异丙酯(7
12、-44)为原料，经氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保护羟基(收率88)、在钠氢和正丁基锂作用下，低温与乙酰乙酸叔丁基酯缩合得7-46(收率74)，经二异丁基氢化铝(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氢化钠二步还原得7-48(两步收率45)，再保护羟基、氟化四丁基铵(TBAF)脱硅烷基和高碘酸钠氧化得到7-51(三步收率83)，以7-44计，总收率15.8。,试验发现直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF体系还原7-46的两个羰基，立体选择性差，但若先用DIBALH还原一个羰基，再用Et2BOMe/NaBH4还原另一个羰基，立体选择性较好。其中DIBALH对7-46中两个羰基的
13、区域和立体选择性与反应过程中形成的过渡态 (图7-2) 10有关。,DIBALH与7-46螯合，形成六元环过渡态，因两个叔丁基二甲硅基空间位阻较大，处于a键可减少空间排斥力；在1位羰基和6位羰基之间存在偶极排斥力，形成过渡态7-53有利于消除空间排斥力和偶极排斥力。DIBALH提供的氢负离子主要从1位羰基的反面进攻6位羰基，得到单一异构体7-47。,Hiyama 等11以(-)-樟脑(7-54)为起始原料，与1-萘镁化溴(7-55)缩合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再经硼氢化-氧化、吡啶盐酸盐三氧化铬氧化和LiAlH4还原得到7-58(以7-55计收率8.2)。7-58经酯交换得7-
14、59(收率98)，在钠氢和正丁基锂作用下，与N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)缩合得7-61(收率26)，再经选择性还原得7-62(收率57)、碱水解后与重氮甲烷成酯得7-63(收率87)10、保护羟基得7-64 (收率92%)10、氧化双键得到7-20(收率90) 10的单一异构体。此外7-59也可与7-6511缩合，经还原、水解及成盐得到匹伐他汀钙。,含炔基的7碳侧链 的合成,Takahashi等12以(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)环氧乙烷(7-66)为原料，在KCN/乙醇/磷酸缓冲溶液(pH 7)中选择性开环得7-67(收率58%)，经Blaze 反应得7-68(收率60
15、%)，再经选择性还原得7-69(收率82%)、脱硅烷基(收率81)和羟基保护(收率95%)得7-71，总收率为22,含磺酰基的6碳侧链,Qian 13等以手性Kaneka醇7-72为原料，在二异丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)缩合，再用(NH4)6MO7O24. 4H2O/H2O2氧化得到7-76,含膦酸酯基的6碳侧链,Konoike14等以酸酐7-77为原料，与(S)-(-)扁桃酸苄酯锂(7-78)在低温下反应得到7-79(收率99，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氢解脱苄基，重结晶得到(3S,2S)-7-80(
16、收率61，de99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再经缩合、内酯化和水解成酯得到7-84，以7-81计，收率55,含胺基的7碳侧链,Butler 15等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)为原料，与正丁基锂、二氧化碳和碘作用，得一对对映体7-86，无需纯化直接在碱性条件下得到7-87(收率70%)，经KCN开环和羟基保护得7-89(收率33)，氧化烯键得醛7-90(收率82.6)，再将醛基氧化成羧基，继而酯化、腈基还原得一对对映体7-93。Radl 16等发现上述合成路线中，7-86制备7-87收率只有50-60，达不到Butler的70，且7-87纯度只有80，7-88制备7-89收率只有30，于是对这条路线做了改进，在p-TsOH/无水丙酮条件下，由7-86制得缩酮7-94(收率90)，与KCN反应125 h得到7-89(收率75-80)
